承载了太多梦想和荣誉的2008年，悄然离开我们视线，而2008年关于2型糖尿病的各项大型临床研究结果的揭示将作为糖尿病研究的里程碑永远载入史册。我国已是糖尿病的重灾区，随着社会保障及医疗条件的改善，如何的延缓糖尿病患者慢性并发症的发生发展已成为糖尿病治疗中的重中之重。笔者结合多年工作经验、各项大型临床试验和多篇文献结果，总结2008年2型糖尿病防治新策略，即“SELECT”降糖六大要点，平稳(Smooth)、早期(Early)、长期 (Long-term)、有效 (Effective)、联合 (Combination)、降低总危险 (Total Risk Reduction)，简称“SELECT”高质量降糖六大要点，以求提高糖尿病防治的效果。

一． 平稳控制血糖—降低高血糖，避免低血糖，减轻血糖波动 
    随着糖尿病进展，糖化血红蛋白（A1c）水平相似的糖尿病患者，其血糖波动的幅度可能相差甚远，并发症发生的风险也不相同，血糖波动幅度增大是糖代谢紊乱加重的征象。A1c是反映平均血糖水平的良好指标,却不能反映血糖波动的大小。血糖大幅度波动可通过多种途径对血管造成损害。有研究表明，波动性高血糖较恒定性高血糖对血管内皮细胞可能具有更强的损伤效应【1】。血糖波动性越高，发生各种血管并发症的危险性越大。
    低血糖是临床上血糖控制难以达标的重要障碍。Cryer等提出,一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处【2】。在Abraira C等进行的退伍军人糖尿病试验（VADT）证实，胰岛素强化治疗组比标准治疗组严重低血糖发生率增加了117%，心血管事件增加4倍【3】。在VADT治疗随访中可以看出强化达标治疗是以低血糖为代价的，强化治疗组中，记录到的低血糖（血糖＜50mg/dl）、严重低血糖、意识完全丧失（包括严重低血糖）、以及夜间低血糖发生率都远远高于标准治疗组。低血糖能够增加心血管事件发生的风险。在Accord研究中，经历过低血糖事件的患者总死亡率为3.3%，低血糖发生率为未发生过低血糖的患者只为1.2%。不论在标准治疗组，还是强化治疗组，经历过低血糖事件的患者死亡率明显高于血糖平稳的患者。而在所有经历过严重低血糖的患者中，强化治疗组的死亡率更高，而且主要是猝死增加。而在美国的一项研究中，对血糖控制良好、合并CHD的T2DM的患者进行72小时动态血糖监测（CGMS）检查，同时进行Holter监测心肌缺血情况。结果发现，在总共54次低血糖事件中，1O次伴随胸痛症状，Holter显示其中4次同时伴随心电图缺血性改变。而总共59次高血糖事件中只有1次胸痛记录。血糖正常范围内的时间段中，无胸痛发作或者心电图急性缺血性改变的记录。另外在总共5O次血糖急剧变化事件(血糖在60min内变化超过5．6mmol／L)中，有9次心肌缺血事件发作。CGMS检查明确了低血糖事件以及血糖的急剧变化与心肌缺血事件明确相关【4】。
    随着对糖尿病认识的深入,最佳的血糖控制不仅要A1c达标,而且还要减轻糖尿病患者的血糖波动。这就要求在治疗药物的选择上要兼顾降低高血糖和减少低血糖发生的风险，将糖尿病患者血糖波动降到最低。

二． 早期控制血糖—消除胰岛糖毒性，减少微血管并发症 
    新诊断2型糖尿病的患者胰岛β细胞缺陷突出,受高血糖的抑制作用较为明显,而持续高血糖可增加细胞内的糖含量,产生糖毒性,损害葡萄糖的氧化过程和葡萄糖信号传导,减少胰岛素分泌,长期高血糖,还降低胰岛素基因表达,促使胰岛β细胞凋亡,使胰岛素分泌更加不足,血糖持续增高导致β细胞功能损害更加严重,直至β细胞功能衰竭，对胰岛β细胞功能保护的重要性就不言而喻了。有学者对553名未患糖尿病的男性进行静脉葡萄糖耐量试验，检测血糖及胰岛素浓度，其中466例男性同时检测C肽水平，结果证实，胰岛β细胞功能随空腹血糖升高而降低，当空腹血糖达5.0-5.4mmol/L，第一时相胰岛素的分泌下降约68-73%，并提示胰岛素一相分泌受损【5】，而当餐后2h血糖达到正常值的上限时，β细胞功能已开始下降【6】。 
    UKPDS研究中证实，2型糖尿病患者的强化治疗发生微血管并发症的风险明显小于常规治疗组的患者。而后对强化治疗组的2型糖尿病患者进行十年随访，从1997年至2007年，将患者分为三组，2118例磺脲类药物或胰岛素治疗组，880例常规治疗组和279例二甲双胍治疗组，在十年后总死亡率为44%，失访率为3.5%。结果证实尽管组间A1c的差异在开始随访的一年已经消失，但微血管并发症的危险、心肌梗死和猝死事件及全因死亡率在十年的随访中是持续下降的，肥胖患者在二甲双胍治疗后也是不断受益的【7】。这些发现也提示“代谢记忆”效应与早期良好的血糖控制是相关的【8】。国内一项发表在《柳叶刀》杂志上的研究，选取382名年龄在25-70岁的初诊2型糖尿病患者，空腹血糖水平为7.0~16.7mmol/L，进行多中心随机对照试验。早期强化胰岛素治疗可采用一日多次注射胰岛素(每餐前使用短效胰岛素或超短效胰岛素类似物,联合睡前中效胰岛素或超长效胰岛素类似物)或使用胰岛素泵[初始剂量一般为0.3~0.8U/(kg•;d)。治疗中需监测血糖控制情况及是否出现低血糖(包括低血糖症状监测), 强化治疗疗程是2周, 血糖控制后再维持治疗2周后停用胰岛素治疗。之后通过监测血糖决定是否需要使用口服药。若患者血糖仍控制良好,则继续停药观察。若患者空腹血糖>7.0mmol/L或餐后2小时血糖>10.0 mmol/L,1周后复查,若仍为此水平,则按照国际糖尿病联盟-亚洲-西太平洋地区指南给予患者口服降糖药或胰岛素治疗。
     研究最终指出,新诊断2型糖尿病早期强化胰岛素治疗由于血糖达标,胰岛细胞负荷小,胰岛功能衰退减慢，慢性并发症发生率低，改善机体的代谢状况,延缓病程，因此是非常有益的【9】。 因此，早期降糖治疗对远期胰岛功能保护有积极影响。早期积极治疗，持续血糖达标，可以减缓β细胞的衰减速度，解除糖毒作用，减少脂代谢紊乱带来的损害，延缓并发症的发生，使患者早期收益。因此，新诊断的2型糖尿病只要不发生低血糖，血糖控制的目标要尽量接近正常化，A1c最好达6.5%，甚至可达6.0%。

三． 长期控制血糖—改善“代谢记忆”效应，纠正血管毒性作用 
     在Pima印第安人35岁以上糖尿病患者的纵向调查中发现，糖尿病病程﹤5年的患者心血管事件死亡率﹤1%，病程在10-15年的患者，死亡率在3.8%，病程﹥15年的患者死亡率在7%左右。这说明糖尿病患病的持续时间与心血管事件的危险度成正比。因次，病程越长，对糖尿病的并发症影响越大。血糖控制必须保持长期稳定，才能消除代谢记忆效应。
    代谢记忆效应的Brownlee假说认为，高血糖条件下线粒体可以使细胞内活性氧簇（ROS）生成增多，而活性氧簇可单独或与血管内皮细胞中的一氧化氮相互作用，使DNA单链断裂，进而活化聚ADP-核苷酸聚合酶，后者通过对3-磷酸甘油醛脱氢酶进行修饰使其活性下降，从而激活引发糖尿病并发症的4大机制：多元醇通路活性增高、晚期糖基化终末产物(AGEs)形成增多、蛋白激酶C(PKC)激活、己糖胺通路活性增强【10】。葡萄糖对血管的毒性作用表现在细胞外，会导致渗透压、血液流变学、凝血异常，直至内皮功能损伤，炎症反应；在细胞内，直接与蛋白，脂膜，基因相互作用，间接作用与糖代谢产物，最终都形成糖基化终产物，损伤内皮功能，发生炎症反应，进而导致糖尿病心血管并发症。随着皮肤自发荧光值的上升，患者死亡率显著上升。皮肤自发荧光是AGE积累的结果，常与冠心病死亡率相关，并为临床信息提供重要的危险评估【11】。
在早期，有效的2型糖尿病管理可以减少早期治疗的失败的危险，联合口服药治疗可以使血糖得到较快控制。积极血糖控制的措施包括着眼于糖尿病病理机制的，及时有效的联合治疗，采取全盘，多学科的方法，提高患者对2型糖尿病的理解力【12】。在VADT研究中，患者由于持续10年时间血糖未达标，继续糖尿病的自然病程进展，A1c已长期进展至9.4%，在十年后再进行规范治疗，将A1c维持在7%以下，持续5年的强化血糖控制，不仅对大血管并发症无改善，而且对微血管并发症也无效。由于机体的“代谢记忆”效应，已经在体内埋下了已发芽的并发症的种子。另一个难题，在机体血糖代谢障碍到糖尿病发展的过程中，心血管事件和微血管并发症的相对危险度是急剧上升的。所以在糖尿病的治疗中，要评估风险和收益率，制定个体化治疗方案，还要考虑到降糖药和低血糖之间的处理。在血糖代谢障碍阶段，目标在于尽可能恢复胰岛功能，考虑病理生理基础及早处理心血管危险因素。

四．有效控制血糖—减少血管并发症，降低医疗费用，提高患者依从性 
     随着A1c的升高，2型糖尿病患者微血管并发症的相关风险也在升高，由高到低依次为视网膜病变、肾病、神经病变和微量白蛋白尿【13】。早在上世纪90年代末的研究就已证实，不存在减少并发症的糖阈值，任何糖尿病相关终点，在A1c每减少1% 时，微血管的事件降低 37%，大血管的事件降低14%【14】。高糖状态下，包括血管在内的许多组织的多元醇代谢活跃，使细胞内山梨醇、果糖过度堆积，引起细胞水肿；高糖产生的终末糖基化产物(AGEs)与组织细胞表面特异性受体和非特异性结合位点结合后，影响细胞和基膜增殖、血管收缩及局部血栓形成；高糖情况下，血管细胞糖酵解中间产物三磷酸甘油醛的增多，经酰化合成二酰甘油，进而激活蛋白激酶C（PKC）通路；此外高糖状态下，氧化应激水平增强，反应氧产物(ROS）增多，而拮抗应激损伤的多二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)减少，以上诸多因素都会损伤血管内皮细胞，引起血管内皮细胞功能障碍，最终导致糖尿病微血管病变【15】。因此，2型糖尿病一经诊断，应使用合理的治疗方案，使A1c降至6.5%以下，并长期维持，这才是有效的降糖。
关于糖尿病医疗费用方面，国外研究选取保健组织（HMO）4年以上的成年糖尿病患者3017名，评估3年费用，在$10,439至$44,417之间，包括无合并症或有心脏病或有高血压的患者，通过统计分析，得出结论，认为A1c从7%开始每上升一个百分点，医疗费用上升惊人。一个A1c值为6%的患者，A1c数值连续上升，每升高1%，导致费用上升4,10, 20, and 30%.所以A1c值的升高，将会导致医疗费用成倍增加【16】。国内的关于糖尿病患者住院费用的回顾性分析显示，糖尿病伴大血管并发症患者单次平均住院费用为16100.24元；糖尿病伴微血管并发症患者单次平均住院费用为13420.46元；糖尿病伴大血管、微血管并发症患者单次平均住院费用为21817.06元；无并发症的糖尿病患者单次平均住院费用仅仅为9181.01元。由此可见,影响糖尿病单次住院费用的关键因素是糖尿病并发症的个数, 有并发症的患者其平均治疗费用明显高于无并发症的患者, 随着并发症的增多, 费用呈线形增加【17】。

五． 联合控制血糖—克服血糖控制的障碍，保护胰岛β细胞功能 
     在以往的糖尿病治疗模式中，首先干预生活方式，控制饮食和加强锻炼，其次服用单药治疗，再次联合用药，还无法使血糖达标才使用胰岛素治疗。这显然不利于对患者胰岛β细胞功能的早期保护，不利于血糖的长期控制达标，不利于防治糖尿病的各种并发症。而这种治疗模式也存在诸多问题，最严重两个问题一是分阶段治疗方法常导致长期的血糖控制不稳定，二是单药治疗不能应对2型糖尿病的双重损害。联合用药可使每单药的用药剂量减少，避免了因用药剂量过大带来的副作用。将作用机制不同的药物联用，它们彼此可以取长补短，提高降糖作用，减轻或抵消副作用。最重要的是有助于减轻胰岛素抵抗，保护和改善胰岛B细胞的功能和延缓胰岛功能的衰退，有助于长期保持对血糖的良好控制。
    目前的证据表明，单药治疗，预期A1c的降低值在0.5-1.5%之间浮动【18】。不同类的药物在降低血糖水平方面确实效力不同，选择治疗药物时其使血糖达标及维持达标的能力是非常重要的。2008年ADA会议上公布的Steno-2研究入选160例伴有持续性微量蛋白尿的糖尿病患者，平均55岁，随机分为强化治疗组（严格控制血糖并应用血管紧张素系统抑制剂、阿司匹林及降脂药物）和常规治疗组，平均治疗期为7.8年，结果证实联合用药（强化治疗组）对于2型糖尿病患者无论是血管并发症、全因死亡率还是并发冠心病的死亡率都是明显下降的，并且患者可以持续有效地收益。

六． 降低总危险因素—规范治疗，各项达标
    2型糖尿病合并症的危险因素包括A1c>7% ,蛋白尿，高血压LDL>130mg/dl,HDL<35mg/dl,甘油三脂>200mg/dl，BMI> 30Kg/m2,吸烟。
    为了延缓和防止糖尿病并发症的发生，早发现和如何改变上述大血管病变的危险因素是同等重要的。在过去50年中大范围发展的肥胖问题，已经成为公众的健康问题受到越来越多的关注。一项通过早期实施ACC/AHA指南中对不稳定性心绞痛病人进行快速风险分层能够降低心血管疾病不良结局的发生率的研究，最终分析111，847名非ST段抬高型心梗患者，指出BMI和初发心梗年龄有着密不可分的联系。初发非ST段抬高型心梗患者BMI≤18.5kg/m2和BMI＞40kg/m2年龄分别为74.6±14.3和58.7±12.5.根据BMI水平不同，心梗早发年龄也不相同。BMI在25-30，30.1-35，35.1-40, ＞40这四个范围内时，心梗发生年龄分别提前3.5，6.8，9.4，12岁。这充分说明肥胖可以过早的引发非ST段抬高型心梗【19】。肥胖同时也是心血管问题的危险因素，肥胖治疗手术可以降低心血管风险和事件。John A等人对197例接受肥胖手术的病人的心血管疾病风险进行研究发现，与对照相比，手术组其反应心血管事件的Framingham风险积分降低了3%。对其患心血管疾病的PROCAM前瞻性的风险研究表明其风险指数由4.1%降至2.0%，而对照组由4.4%降至3.8%。此研究表明，接受肥胖手术能够降低心血管事件的远期发生率【20】。
    由于2型糖尿病具有多因素的本质，治疗上也要多管齐下。生活方式的干预尤为重要。始于1986年的中国大庆糖尿病预防20年研究,随机纳入了中国大庆市577例IGT患者,分别进入对照组或生活方式干预组(接受饮食、运动或饮食加运动的干预)。进行为期6年的生活方式干预并跟踪随访14年。在干预期内,与对照组相比,综合生活方式干预组糖尿病发生率降低51%;在干预期结束后,到随访终点时,干预组糖尿病发生率仍比对照组低43%。干预组发生糖尿病的时间比对照组晚3.6年。研究说明生活方式干预对糖尿病的预防有较为长期和稳定的效果。对照组93%都发展成糖尿病患者,在20年间死亡率为25%,而即使是干预组患者,在20年间也有80%发展成了糖尿病患者。因此,生活方式干预可能需要更早开始、持续更长时【21】。目前确认有效治疗包括
①控制血糖，当A1c每下降1%，微血管疾病下降30%；
②控制血压，每100百万血压控制良好的糖尿病患者中，微血管疾病下降24%；
③控制脂质，血脂达标，心血管事件下降55%，死亡率下降43%；
④使用阿司匹林，心肌梗死下降28%，冠心病下降18%；
⑤定期眼部检测，在严重视觉障碍患者中下降60-70%；
⑥定期足部检测，在严重足部疾病患者中下降50-60%；
⑦加强糖尿病教育，提高患者糖尿病知识，规范行为，自觉血糖控制。因此，治疗目标水平为①血压﹤130/80mmHg；②BMI﹤25Kg/m2；③总胆固醇＜4.5mmol/L；④LDL-C＜2.5mmol/L；⑤HDL-C>1.1mmol/L。 
    总之，2008年2型糖尿病防治新策略可以简要的归纳为一个中心：β细胞保护最重要；两个基本点：①避免低血糖，避免不良代谢效应；②及早控制血管病变的危险因素。有效防治2型糖尿病及其并发症，任重而道远。崭新的2009年，等待我们继续努力前行，续写辉煌篇章。



参考文献：
1. 刘江华,等.波动性高糖对内皮细胞血管舒张因子合成的影响. 中国动脉硬化杂志.2006,14(1):55-56.
2. Cryer PE ,Davis SN , Shamoon H. Hypoglycemia in diabetes. Diabetes Care ,2003 ,26 :1902-12.
3. Abraira C, Duckworth WC, Moritz T.Glycaemic separation and risk factor control in the Veterans Affairs Diabetes Trial:an interim report.Diabetes Obes Metab. 2008 Jul 29. [Epub ahead of print]
4. Desouza C, Salazar H,Cheong B,Murgo J,Fonseca V.Association of hypoglycemia and cardiac ischemia: a study based on continuous monitoring.Diabetes Care. 2003,26(5):1485–89.
5. Godsland IF,Jeffs JA,Johnston DG.Loss of beta cell function as fasting glucose increases in the non-diabeticrange.Diabetologia.
2004;47(7):1157-66.
6. Piché ME,Lemieux S,Pérusse L,Weisnagel SJ.High normal 2-hour plasma glucose is associated with insulin sensitivity and secretion that may predispose to type 2diabetes.Diabetologia.2005;48(4):
732-40.
7. Rury R. Holman, F.R.C.P., Sanjoy K. Paul, Ph.D., M. Angelyn Bethel, M.D.,David R. Matthews, F.R.C.P., and H. Andrew W. Neil, F.R.C.P.N Eng J Med. 2008,359(9):1577-89.
8. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA.10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes.N Engl J
Med.2008;359(15):1577-1589.
9. Jianping Weng*, Yanbing Li*, Wen Xu, Lixin Shi, Qiao Zhang, Dalong Zhu, Yun Hu, Zhiguang Zhou, Xiang Yan, Haoming Tian, Xingwu Ran,Zuojie Luo, Jing Xian, Li Yan, Fangping Li, Longyi Zeng, Yanming Chen, Liyong Yang, Sunjie Yan, Juan Liu, Ming Li, Zuzhi Fu, Hua Cheng.Lancet.2008,371(9626):1577-60.
10. Brownlee M.Biochemistry and molecular cell biology of diabetic
complications. Nature.2001;414(6865):813-20.
11. Meerwaldt R, Lutgers HL, Links TP, Graaff R, Baynes JW, Gans RO, Smit AJ.Skin autofluorescence is a strong predictor of cardiac mortality in diabetes. Diabetes Care. 2007;30(1):107-112.
12. Del Prato S, Felton AM, Munro N, Nesto R, Zimmet P, Zinman B; Global Partnership for Effective Diabetes Management.Improving glucose management: ten steps to get more patients with type 2 diabetes to glycaemic goal.Int J Clin Pract. 2005;59(11):1345-55.
13. Skyler JS.Diabetic complications.The importance of glucose
control.Endocrinol Metab Clin North Am.1996;25(2):243-54.
14. Stratton IM,Adler AI,Neil HA,Matthews DR,Manley SE,Cull CA,Hadden D,Turner RC, Holman RR.Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35):prospective observational study. BMJ.2000;321(7258):
405-412.
15. 邹大进,陈月.糖尿病微血管并发症的发病机制及治疗[J].中华糖尿病杂志,2005,13(5):393-395.
16. Gilmer TP, O"Connor PJ, Manning WG, Rush WA.The cost to health plans of poor glycemic control.DiabetesCare.1997;20(12):1847-1853.
17. 王晋豫，薛耀明，叶夏云.2型糖尿病住院医疗费用关键因素分析.Guangdong Medical Journal.2007,28(9):40-42.
18. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Heine RJ, Holman RR, Sherwin R, Zinman B.Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: A consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement from the American
Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care. 2006;29:1963-72.
19. Madala MC，Franklin BA, Chen AY,et al. Obesity and age of first
non-ST-segment elevation myocardial infarction.J Am Coll Cardiol.
2008;52(12):979-985.
20. Batsis JA, Sarr MG, Collazo-Clavell ML, et al.Cardiovascular risk after bariatric surgery for obesity.Am JCardiol.
2008.;102(7):930-937.
21. Guangwei Li, Ping Zhang, Jinping Wang, Edward W Gregg, Wenying Yang, Qiuhong Gong, Hui Li, Hongliang Li, Yayun Jiang, Yali An, Ying Shuai,Bo Zhang, Jingling Zhang, Theodore J Thompson, Robert B Gerzoff , Gojka Roglic, Yinghua Hu, Peter H Bennett.Lancet.
2008,371(9626):1783-89.