经历了2008年的强化降糖之争,美国糖尿病学会(ADA)和欧洲糖尿病研究学会(EASD)对2型糖尿病降糖目标达成共识,即以糖化血红蛋白(HbA1c)<7.0%为基本目标。无论采取何种降糖策略,长期稳定降糖达标仍是2型糖尿病治疗目标。但是,纵观现有糖尿病治疗药物,单药治疗均难以长期降糖达标,联合治疗也需不断调整方案。如何长期稳定降糖达标成为了糖尿病治疗领域的重要挑战。

1. 降糖达标——难
      世界各国不同指南都推荐了2型糖尿病血糖控制目标(HbA1c为6.5%~7.0%),但临床实际情况显示,各国临床达标率并不理想。在发达国家,约有2/3的2型糖尿病患者得不到有效管理。如欧洲2型糖尿病花费研究(CODE-2研究)显示,欧洲患者群中仅31%达到HbA1c<6.5%的控制目标,而美国国家健康和营养调查Ⅲ(NHANES Ⅲ,1999-2000年)的数据也显示,HbA1c<7%的患者比例仅为37%左右。我国现状更不容乐观,我国学者对11个城市共1000余例2型糖尿病患者的调查(CODIC-1研究)表明,75%的患者不能达到HbA1c<6.5%。    

2. 现有治疗无法长期控制血糖

    单药治疗
    英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)已显示,使用二甲双胍、磺脲类等传统口服降糖药物单药治疗,不能长期控制血糖达标。虽然增加剂量在短期内可增强单药控制血糖的效果,但并不能阻止长期治疗中血糖控制效果的减退。甚至使用胰岛素也难以长期稳定控制血糖。糖尿病终点进展试验(ADOPT)结果也显示,格列本脲或二甲双胍单药治疗的5年治疗失败率分别超过30%和20%。

    联合治疗
    正是由于单药持续降糖效果不佳,早期联合治疗成为了目前糖尿病治疗的优选策略,正如UKPDS研究所示,需接受联合治疗的患者比例在诊断糖尿病后3年达45%,诊断后9年则高达75%。但是,随着患者病程延长,联合治疗似乎也难以逆转长期降糖效果不佳的趋势,仍需根据病情进展不断调整方案。如我国2型糖尿病治疗指南推荐,对于超重或肥胖的患者,经生活方式干预加二甲双胍治疗3个月后仍不能降糖达标时,可加用一种或多种口服降糖药物,对于非超重患者,则可在调整生活方式基础上直接使用一种或多种口服降糖药。在以上联合口服降糖药治疗仍不能达标时,加用胰岛素。
     那么,究竟是什么原因导致现有治疗的长期降糖效果不佳呢?2型糖尿病的病理生理基础成为了人们关注和探索的热点。    

3. 逆转糖尿病进展,保护β细胞是关键
    2型糖尿病是一种进展性疾病,β细胞功能衰减和胰岛素抵抗是其发病机制中的两个关键环节。尤其对于平均体质指数(BMI)较低的东方人群,β细胞功能衰减似乎更重要。全美女性健康研究(SWAN)显示,与非西班牙裔白人相比,华裔及日裔美国人的胰岛素分泌指数显著较低。日本的一项研究也显示,无论是血糖正常者还是糖耐量受损(IGT)者,日本人的胰岛素分泌量均低于白人。
    多项研究已证实,β细胞功能的衰减在患者被诊断为2型糖尿病前就已经开始,在诊断后即使经过治疗,仍会持续降低。如UKPDS研究所示,β细胞功能的进行性衰减从诊断前12年就已经开始(图1),当患者被诊断为2型糖尿病时,其β细胞功能已丧失约50%。
    由此可见,β细胞功能的进行性衰减成为了现有治疗均无法长期稳定控制血糖的关键因素,如何改善β细胞功能则成为了人们面对血糖无法长期控制这一挑战的重要应对思路。但是,如前所述,现有的治疗方式似乎都针对2型糖尿病的症状,并未直击其病理生理基础,通过改善β细胞功能来逆转疾病进展。因此,人们一直在寻找新的可直击β细胞功能衰减的疗法。    

4. GLP-1为改善β细胞功能带来希望
    作为重要的肠促胰素,胰高血糖素样肽1(GLP-1)的研究结果为通过延缓2型糖尿病进展,长期稳定控制血糖带来了希望。

    肠促胰素效应
     早在1986年,诺克(Nauck)等的研究就提示了肠促胰素对2型糖尿病的重要影响,即“肠促胰素效应”——口服葡萄糖对胰岛素分泌的促进作用明显高于静脉注射。
     对2型糖尿病患者的观察也显示,其“肠促胰素效应”明显受损,β细胞对口服和静注葡萄糖的反应敏感性均明显降低。这提示,在正常人群中发挥着葡萄糖浓度依赖性降糖作用的肠促胰素,在2型糖尿病的发生发展中也有着重要作用。

    β细胞保护作用
    近年来的多项研究证实了GLP-1对β细胞的生理性保护作用。
    多项动物试验及体外研究已提示,GLP-1可增强β细胞的增殖和分化,减少其凋亡,促进β细胞再生和修复,增加β细胞数量(图2)。而β细胞再生对改善糖代谢有一系列潜在益处,包括恢复β细胞数量和质量,改善胰岛素分泌,抑制胰高血糖素分泌,减少肝糖原生成等,最终逆转糖尿病的进展。
    餐后GLP-1分泌,一方面可以作用于β细胞,增强其反应性,增加葡萄糖浓度依赖性胰岛素释放,另外还可以作用于α细胞,减少餐后胰高血糖素分泌,作用于中枢激发饱食感,减少进食,从而减轻β细胞工作负荷,最终达到保护β细胞的作用。可以说,GLP-1是2型糖尿病病理生理机制的参与者,也是β细胞功能的直接保护者。    

5. 基于GLP-1的治疗初显优势
    天然GLP-1易被体内的二肽基肽酶4(DDP-4)迅速降解,难以直接用于临床。同时,研究证实,只要激活GLP-1受体通路,就可通过多种途径改善β细胞功能。于是,研究者们开发出了GLP-1受体激动剂(包括GLP-1类似物)和DDP-4抑制剂用于临床,利拉鲁肽(liraglutide)就属于新一代GLP-1类似物。
    利拉鲁肽与天然GLP-1的同源性高达97%,作用时间明显延长,只需每日注射一次,就发挥天然GLP-1的作用。其对β细胞的保护作用不仅在体外试验和动物试验中得到证实,也在2型糖尿病患者中得到验证,使将改善β细胞功能,逆转疾病进展作为2型糖尿病治疗目标成为可能。
    总之,为了长期稳定控制血糖,人们在不断优化现有治疗策略的同时,也一直在努力探索新的治疗手段。基于GLP-1的治疗方式所显示的β细胞保护作用,让人们看到了从2型糖尿病病理生理基础入手,逆转疾病进展,长期降糖达标的希望。