英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）是糖尿病治疗领域发展史上一个划时代的里程碑，它是医学史上历时最长的研究，对糖尿病防治的规范和指南的制定具有极大的影响。该研究首次证实二甲双胍强化治疗在降糖的同时可以降低大血管并发症，肯定了二甲双胍的心血管保护作用。
在刚结束的第44届欧洲糖尿病学会（EASD）年会上，牛津大学糖尿病试验组的Holman 等公布了UKPDS试验后10年随访的最新结果，并于9月10日在《新英格兰医学杂志》上正式发表。

    UKPDS研究从1977年始招募受试者，至1997年研究结束，并于1998年在巴塞罗那EASD年会上第一次公布血糖控制对血管并发症影响的结果。此后，从1997年至2007年进行了为期10年的试验后续随访。其主要目的是为了明确早期改善血糖控制或治疗方案是否对大血管预后具有长期效应。

    10年随访分为2个阶段，前5年患者每年至门诊进行复查，采集临床和生物学数据，而后5年，则通过调查问卷（欧洲五维度健康量表和卫生资源问卷调查表）向患者及其医师了解相关情况。

强化降糖的后续效应

    对各试验组在后续治疗阶段的治疗方案不再刻意干预，而是按照常规的治疗进行。64%初始接受强化治疗组的患者在随访中接受口服降糖药物和胰岛素联合治疗，而该比例在初始常规治疗组中为46%。

    在所监测的患者中，总死亡率为44.0%，而心血管疾病仍然是首要的致死原因。

（1）试验后随访期间HbA1c的变化

     在随访启始，磺脲类/胰岛素强化治疗组和常规治疗组的平均HbA1c存在显著差异（P=0.008），但结果显示两组间HbA1c逐渐接近，在1年后统计学差异消失（P=0.14），并维持相似的血糖控制效果直至监测结束。二甲双胍强化治疗组和常规治疗组的平均HbA1c在随访启始及以后均无显著性差异。

（2）试验后随访的终点事件

    与常规治疗组相比，磺脲类/胰岛素强化治疗组在治疗期间仅显著降低任何糖尿病相关终点、微血管病风险，而在试验后10年随访结果显示，磺脲类/胰岛素的强化治疗组除了同样显著降低上述两个终点事件的发生风险外，还显著降低糖尿病相关死亡（17%，P=0.01）、心肌梗死（15%，P=0.01）和全因死亡（13%，P=0.007）的相对风险。

    上述结果提示，在试验后随访的10年间尽管血糖上的差异在早期就已消失，但除了微血管病风险持续下降外，更是观察到了心肌梗死和全因死亡风险的显著下降。由此证明，早期的强化降糖治疗对微血管和大血管并发症都具有长期的后续效应。

二甲双胍治疗具有长期的心血管保护作用

    UKPDS 34研究已经证明，在超重的2型糖尿病患者中，二甲双胍强化治疗可显著地降低心肌梗死风险（RRR:39%，P=0.01），延长患者生命，从而使得二甲双胍成为首个大型循证医学证据支持具有心血管保护作用的降糖药物。这一突出的优势提高了二甲双胍在2型糖尿病治疗中的地位，使其不但成为正常体重2型糖尿病患者首选的口服降糖药物之一，更成为超重或肥胖2型糖尿病患者唯一的首选药物。

    UKPDS试验后10年监测随访结果再次验证了二甲双胍在心血管保护方面的卓越疗效。虽然与磺脲类/胰岛素强化治疗组相似，二甲双胍治疗组在试验后10年随访中其血糖控制疗效与常规治疗组相似，但与干预试验结束时一样，后续观察到心肌梗死（包括致死或非致死心肌梗死或猝死）风险显著降低，甚至其统计学差异获得进一步的扩大（P=0.005）（图1）。除了心肌梗死风险下降33%外，二甲双胍治疗组在随访中还可观察到任何糖尿病相关终点、糖尿病相关死亡、全因死亡相对风险的显著下降，其下降幅度分别为21%（P=0.013）、30%（P=0.01）和27%（P=0.002）（表1）。由此证明，在超重的2型糖尿病患者中，二甲双胍治疗后的持续获益显而易见，尤其是心血管保护作用。

    众所周知，心血管并发症是2型糖尿病患者最主要的致死原因。而在糖尿病早期，不少患者已伴有心血管并发症，从而提出了在2型糖尿病患者中早期给予干预措施，预防心血管并发症。无论是之前的DCCT研究还是UKPDS研究均已证明，HbA1c的下降与微血管、大血管并发症发生风险降低相关，而强化降糖可带来更大的获益。但随后报道的一些研究，如控制糖尿病患者心血管风险行动（ACCORD）研究结果显示，强化降糖治疗可提高2型糖尿病患者的死亡率，从而导致试验提前终止。而退伍军人糖尿病事件研究（VADT）则证明，强化降糖治疗与常规治疗组之间的心血管事件发生率和死亡率无显著性差异。不同研究中强化降糖治疗对心血管事件的不同影响动摇了一些临床工作者强化降糖治疗的信心，也激起了糖尿病领域专家学者们的争论。UKPDS试验后10年随访研究结果的公布有助于终止之前对强化降糖治疗的种种猜测。有评论者认为，ACCORD和VADT研究中强化降糖治疗之所以对心血管预后无有利影响，最主要的原因是这些研究入选的都是糖尿病晚期的患者，强化降糖治疗太晚，以致无法遏抑糖尿病进程。综合这些研究结果，可以清楚地获得这样的结论：强化降糖治疗不但可以显著降低2糖尿病患者的心血管并发症，且具有长期的后续效应，因此对于2型糖尿病患者应尽早给予强化降糖治疗。

    UKPDS试验后10年随访研究为我们解除了强化降糖治疗对于2型糖尿病是否有利的疑惑，并对在临床治疗中选择理想的降糖药物也给予了提示。在目前的2型糖尿病治疗策略中，血糖控制已经不是唯一的目标，预防糖尿病相关并发症，尤其是心血管并发症，降低死亡率才是临床工作者最终的追求。虽然UKPDS试验后续10年随访研究证实，强化降糖治疗可显著降低心肌梗死的发生率，但不同降糖药物的心血管保护效应存在差异。在UKPDS干预研究期间，仅有二甲双胍的强化降糖治疗可显著降低心肌梗死的发生率，而磺脲类/胰岛素的强化降糖治疗则未达到显著性差异，甚至提高了卒中的风险。而在试验后的随访期间，虽然磺脲类/胰岛素强化降糖治疗组的心肌梗死风险出现了显著性下降，但其与常规治疗组之间的差异不如二甲双胍强化治疗组大（图2）。由此证明，相对于磺脲类和胰岛素，二甲双胍的心血管保护作用更优。

    无论是EASD/ADA专家共识还是中国2型糖尿病防治指南，在其选择降糖药物的时候除了基于药物的降糖效力以外，药物的心血管保护作用也是考虑的要点。二甲双胍正是因为具有循证支持的心血管保护作用，而广受权威指南的推荐。UKPDS试验后10年监测随访结果进一步证明，对于新诊断的2型糖尿病患者，早期给予二甲双胍强化治疗，不但在治疗期间可显著降低心肌梗死发生风险，且其心血管保护作用在干预治疗后仍持续存在。因此，2型糖尿病患者一旦确诊即应在生活方式干预的同时尽早应用二甲双胍治疗。