目的和假说：流行病学研究发现肥胖和糖尿病是非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和肝细胞癌的独立危险因素。然而，对于胰岛素抵抗是否与NASH和肝肿瘤直接相关仍有争论。假设肝脏脂肪变性（而不是胰岛素抵抗）可能与NASH和肝肿瘤的病理生理存在关联。研究观察长期高脂（HF）喂养的Irs1^−/−小鼠NASH和肝肿瘤的发生率。
方法：标准饮食（SC）或高脂（HF）饮食饲养8周龄的C57Bl/6J小鼠60周，评估NASH和肝肿瘤的发生。同样，Irs1^−/−小鼠也行HF喂养60周。
结果：长期高脂饮食负荷后，C57Bl/6J小鼠发生肥胖和胰岛素抵抗，并诱导NASH和肝肿瘤。HF饮食转换成SC饮食可减轻小鼠肥胖和胰岛素抵抗，并避免发生NASH和肝肿瘤。与HF饲养的野生型小鼠相比，HF饲养的Irs1^−/−小鼠尽管存在严重的胰岛素抵抗和显著的餐后高血糖症，却不会发生NASH和肝肿瘤。
结论：即使在胰岛素抵抗状态下，抑制IRS-1仍可预防高脂饮食诱导的NASH和肝肿瘤发生。