糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN），近年来又称之为糖尿病肾脏疾病，是糖尿病最常见、最严重的微血管并发症之一，已成为导致终末期肾功能衰竭的首要原因^[1]。最新调查表明，我国的糖尿病患者人数达9240万，至2030年，我国的糖尿病患者人数将增至1.8亿，且其中30%～40%糖尿病患者将发展为DN甚至肾功能衰竭^[2]。
DN的病变主要是组细胞因子调控失衡使得肾脏细胞外基质(ECM)增多、积聚进而导致肾脏纤维化。多种细胞因子在DN中发挥重要作用，其中转化生长因子β(TGF-β)被认为是致纤维化因子中的关键因子。研究发现，结缔组织生长因子(CTGF，又名CCN2)是TGF-β发挥作用的下游信号介质，是导致组织间质纤维化的重要因素，在DN的发生过程中发挥重要作用^[3]。
研究显示：在糖尿病肾病早期，CCN2可能通过介导肌动蛋白的重排导致系膜基质的积聚和肾小球纤维化的发生^[4]；在糖尿病晚期，CCN2则可能与TGF-β协同作用诱导问质成纤维细胞转化为肌成纤维母细胞 ， 与近端小管一起通过自分泌和旁分泌的方式促进细胞外基质的形成,从而导致肾小管间质纤维化的发生 ^[5]。Guha M等人的研究表明，抑制CCN2的表达可以减轻肾脏纤维化^[6]。亦有研究显示：给予CCN2抑制剂ASO 8周后，可显著降低糖尿病鼠血肌酐的水平和尿白蛋白的排泄，并且组织学检查结果显示糖尿病肾皮质纤连蛋白（FN）、I型及Ⅳ型胶原的表达亦明显降低^[7]。此外，Wahab NA等人的研究表明，原肌球蛋白受体激酶A（TrkA）作为CCN2的酪氨酸蛋白激酶受体，启动下游信号转导，从而促进DN进程^[8]。
在Wahab NA的研究基础上，Fragiadaki M 等^{[9]进一步揭示了CCN2通过TrkA诱导肾脏纤维化的机制。通过检测人和小鼠糖尿病肾病状态与正常状态下TrkA的表达，验证了DN中存在TrkA的高表达。研究者模拟了高糖和低氧两种状态,发现TrkA在小鼠肾脏中表达皆明显升高。我们知道，糖尿病肾病为微血管病变，可伴随肾脏局部的缺氧状态。因此，缺氧可能是DN中诱导TrkA升高的重要病生理因素。实验进一步发现,高糖可诱导ERK1/2以及Snail 1的磷酸化，而该作用可以被TrkA基因的沉默（利用siRNA技术）或者CCN2所抵消，提示TrkA可能通过激活ERK1/2和Snail 1来发挥作用。最终得出结论，糖尿病肾脏中TrkA激活与肾脏损伤密切相关，抗TrkA疗法可对DN起到积极的防治疗效[9]。综上所述，CCN2可能是糖尿病肾病发生发展的重要的致病因子，而TrkA则是发挥促纤维化作用的关键受体。糖尿病所致的相对缺氧状态可促进TrkA的表达，参与糖尿病肾病进程。}