2型糖尿病（T2DM）是一种由遗传因素与环境因素共同参与、相互作用的复杂疾病。由于其发病机制复杂、病因尚未完全明确，严重阻碍了其防治防控。尽管部分临床表型如肥胖、糖调节异常能预测疾病的发生，但在这一阶段已存在较明显的代谢异常；而遗传背景在上述病理生理改变前即可提供预警信息。因此，国际上针对T2DM易感基因，开展了大量遗传学研究。目前全基因组关联研究（GWAS）已定位了90多个T2DM易感基因，但每一个单核苷酸多态性位点（SNP）只起到微弱效应（OR介于1.05-1.25之间），很难发挥遗传预警作用【1-2】。遗传风险评分模型作为探索SNPs与临床表型关系的新兴方法，整合了多个SNP的综合信息，使基因多态性对疾病的预测性大幅度提升。

目前，欧裔人群中已有几项研究证实GRS可以预测T2DM发生【3-5】。一项随访28年的英国研究表明，由 18个T2DM易感位点构建的GRS模型能预测T2DM的累积发病率，每增加一个风险等位基因，其发病风险增加12% （OR=1.12, P<0.001）【3】。另一项丹麦前瞻人群研究同样证实，46个位点构建的GRS与11年间发展为T2DM风险显著相关（HR=1.06, P=1.1×10-4）【4】。然而，中国人群T2DM尚缺乏相关的数据。

2016年7月，上海交通大学附属第六人民医院贾伟平教授团队在《Diabetologia》发表学术论文【6】。在中国横断面人群中 （N=6822）验证了89个T2DM易感位点，选取与中国人T2DM发病显著相关的40个位点（P<0.05）构建了适用于中国人群的遗传风险评估模型。随后在中国前瞻人群队列中（N=2495）研究该模型对随访9年间T2DM和糖调节受损（IGR）发生、胰岛β细胞功能和胰岛素敏感性变化的预测作用。结果显示，（1）遗传风险评分能预测9年间T2DM和IGR的累积发生率 （OR=1.236, 95%CI 1.100-1.389, P=0.0004; HR=1.129, 95%CI 1.026-1.242, P=0.0128），随着遗传风险度的增加，发病风险越高。（2）GRS能预测9年间胰岛β细胞功能变化 （Stumvoll 1相胰岛素分泌: β=-0.0480，P=9.66×10-5; Stumvoll 2相胰岛素分泌: β=-0.0303，P=3.32×10-5），遗传低风险人群具有保存较好的胰岛β细胞功能以代偿胰岛素敏感性降低，而遗传高风险人群则表现出持续受损的胰岛β细胞功能。

该研究首次在中国人群中系统构建了遗传风险评估模型，并在前瞻人群中检验了其对T2DM发生及胰岛β细胞功能变化的预测效应。此外，该研究揭示遗传因素对中国人T2DM的影响是通过作用于胰岛β细胞功能实现的，而并非胰岛素敏感性。模型的构建，可为高危人群早期识别、疾病早期干预提供新思路。

参考文献

1.Mohlke KL, Boehnke M. Recent advances in understanding the genetic architecture of type 2 diabetes. Human Mol Genet 2015; 24: R85-92.

2.Wang X, Strizich G, Hu Y, et al. Genetic markers of type 2 diabetes: progress in genome-wide association studies and clinical application for risk prediction. J Diabetes 2016; 8: 24-35.

3.Meigs JB, Shrader P, Sullivan LM, et al. Genotype score in addition to common risk factors for prediction of type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 359:2208-19.

4.Andersson EA, Allin KH, Sandholt CH, et al. Genetic risk score of 46 type 2 diabetes risk variants associates with changes in plasma glucose and estimates of pancreatic β-cell function over 5-yeares of follow-up. Diabetes 2013; 62:3610-17.

5.Cornelis MC, Qi L, Zhang C, et al. Joint effects of common genetic variants on the risk for type 2 diabetes in U.S. men and women of European ancestry. Ann Intern Med 2009; 150:541-50.

6.Yan J, Peng D, Jiang F, et al. Impaired pancreatic beta cell compensatory function is the main cause of type 2 diabetes in individuals with high genetic risk: a 9-year prospective cohort study in the Chinese population. Diabetologia 2016; 59: 1458-62.