杰出科学成就奖是ADA颁发的众多奖项之一，设立于1956年，旨在奖励在糖尿病研究领域做出突出贡献的年轻（45岁以下）科学家。今年获奖者是美国辛辛那提大学的兰迪·西利（Randy J. Seeley）博士。他的主要研究方向是脂肪组织与中枢神经系统之间的联系，尤其是在肥胖状态下中枢神经系统对能量摄入和消耗的调节作用。在此，中日友好医院内分泌科萧建中教授对西利博士的获奖报告进行详细解读，以飨读者。

脂肪“澡盆”在中枢神经系统调节下保持平衡
    西利博士用“澡盆”来比喻机体的脂肪组织，并指出脂肪组织的多少与能量摄入和代谢平衡相关。同样，澡盆里的水量与放入和放出澡盆的水量有关。
    人体有一个精密的调节系统，以保证脂肪组织（体重）的平衡，其中瘦素（letpin）系统尤为重要。当进食的热量增多时，脂肪储备增加，其分泌的瘦素通过中枢神经系统抑制食欲，以减少能量摄入（图1）。西利博士说，“机体的调节系统是如此精密，假如某人1年增加1磅体重，这种因调节不当造成的热量过多摄入只占1年总热量摄入的0.4%，相当于每天仅多摄入11千卡热量, 这是多小的误差。”

PPARγ、瘦素抵抗与肥胖

    在动物试验和临床中，我们均可发现，在摄入同样热量的情况下，高脂饮食会导致肥胖。其原因可能是瘦素抵抗（Leptin Resistance），即在高脂饮食导致的肥胖动物中，尽管瘦素分泌增加，但摄食并无减少。
    西利博士认为，过氧化物酶体增殖物活化受体γ（PPARγ）可能在瘦素抵抗中发挥重要作用。众所周知，使用PPARγ激动剂噻唑烷二酮类药物（如罗格列酮）会使患者体重增加。其机制除了促进脂肪细胞分化和脂肪组织增加外，还有中枢调节作用。研究显示，在摄食中枢有PPARγ表达。在动物试验中，与给予单纯普通饮食相比，在受试动物第3脑室注射罗格列酮后，其体重增加，并且是通过摄食增加来实现的。但如果同时使用PPARγ拮抗剂（GW9662），即可消除罗格列酮的增重作用。脂肪酸及其代谢产物是生物体内自身的PPARγ激动剂。长期高脂饮食可导致高脂血症，尽管瘦素分泌增加，但内源性PPARγ激动剂（脂肪酸及其代谢产物）的增加，刺激摄食中枢，会导致瘦素抵抗发生（图1）。而在下丘脑注射微量PPARγ拮抗剂GW9662，可抑制食欲，恢复机体对瘦素的反应。

 微血管与肥胖

    为什么在同样的环境下，有人容易发生肥胖，有人却保持苗条？在高脂饲养下，C57大鼠发生肥胖，而 FVB（一种近交系小鼠）却不肥胖？遗传因素在肥胖的发生中发挥着重要作用。西利博士在报告中着重讨论了脂肪组织的可塑性与肥胖的关系。人体其他组织的体积和重量在成人期变化很小，而脂肪组织可根据营养状态的不同发生较大变化。决定一种组织能否增加的重要因素是微血管，如无微血管生成，脂肪组织就不能扩张。脂肪组织中有很多微血管，1磅脂肪中血管的长度可能有1英里（图2）。与C57大鼠相比，FVB小鼠血管增生明显减少，这可能是其不发生肥胖的原因。

    抑制血管新生的药物能否减少脂肪组织增加
    一项动物研究显示，一种促脂肪细胞凋亡的肽（proapoptotic peptide，PP）可以抑制脂肪血管新生，减轻体重（图3）。而且，受试动物基础体重越重，其治疗效果越明显。研究显示这种肽还可通过减少摄食来减少脂肪组织。但是，其减少摄食的机制不能用目前所了解的（如增加瘦素等）机制来解释。有趣的是，与脂肪萎缩导致糖耐量减低或糖尿病不同，这种肽导致的脂肪组织减少伴随的是糖代谢的改善，且这种改善十分迅速。
    与高脂饮食相比，使用促凋亡的肽后，脂肪组织基因表达不同，很多共同基因发生了改变。这些变化的基因可能与肥胖有关，包括涉及线粒体功能，氧化磷酸化，泛醌代谢，缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸降解代谢和三羧酸循环等的基因。高脂饮食导致基因变化，抑制线粒体功能，而促凋亡的肽可逆转这些变化。
     许多肿瘤患者都伴有肥胖，抑制血管增生的药物可用于肿瘤治疗，但其能否用于肥胖治疗仍须进一步研究证实。

     总之，在使用促脂肪组织凋亡的肽后，脂肪组织发出什么信号导致摄食减少，目前还不得而知。了解中枢系统在能量平衡中的作用及其调控机制，了解脂肪组织与中枢神经系统的关系，将为最终防治肥胖作出贡献。