应对“八重奏”复杂病理生理学机制的挑战

    4月26日，北京。一场精彩的演讲进入尾声，现场爆发了以往学术会议中少有的热烈掌声，演讲者为去年美国糖尿病学会（ADA）年会班廷（Banting）奖和欧洲糖尿病研究学会（EASD）克劳德伯纳德（Claude Bernard）奖获得者、美国德克萨斯州立大学健康科学中心糖尿病分部主任拉尔夫·安东尼·德弗龙佐（Ralph Anthony DeFronzo）教授，他应湘雅论坛之邀，来中国广州、长沙、北京、上海四地进行巡回演讲，会议由中美上海施贵宝制药有限公司承办，陈家伦、李光伟、纪立农、翁建平、周智广和李焱等教授分别担任各地巡讲的主席或嘉宾讲者。DeFronzo教授通过对2型糖尿病（T2DM）发病机制的深入阐述，提出了基于病理生理机制的治疗模式，在各地均激发了与会专家的热烈讨论。现摘编北京站的精彩内容与大家分享。

    2型糖尿病新型治疗模式

    病理生理学机制演变：从“三重奏”到“恶兆八重奏”

    对T2DM自然病程的研究表明，胰岛素抵抗早在糖耐量正常时就已出现，至糖耐量异常（IGT）阶段，胰岛素敏感性下降幅度已达到或接近最大程度。糖尿病预防计划（DPP）研究也表明，IGT人群具有最大或几乎最大程度的胰岛素抵抗，β细胞功能丢失约80%，糖尿病视网膜病变发病率约10%。

    T2DM的病理生理机制最初包括肝糖生成增加、肌肉葡萄糖摄取减少引发的胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能受损，被称为“三重奏”。然而，事实复杂得多。脂肪组织也存在胰岛素抵抗，使脂肪细胞的脂解作用增强，游离脂肪酸释放入血增多，成为T2DM的第4种病理生理机制，被称为“不协调的四重奏”。

    此后，研究发现，T2DM患者还有肠促胰素（GLP-1）作用减弱，是“精粹的五重奏”，使得GLP-1类似物应运而生。T2DM患者还存在胰岛α细胞分泌胰高血糖素增加以及肝脏对胰高血糖素敏感性增加，近来又发现，T2DM患者存在肾脏对滤过葡萄糖的重吸收增加，上述情况分别被DeFronzo教授称为“尖锐参差的六重奏”和“割裂的七重奏”。这些机制与中枢神经递质功能障碍一同被称为T2DM的“恶兆八重奏”。

    DeFronzo教授表示，要预防进展性的β细胞功能衰竭，必须在T2DM自然病程的早期开始治疗，应基于T2DM的病理生理机制，联合使用多种药物，以纠正多重病理生理缺陷，而不是简单的降低糖化血红蛋白（HbA1c）水平。

    探讨有效治疗策略：改善胰岛素抵抗，保护β细胞功能

    DeFronzo教授通过分析药物对T2DM不同病理生理学机制的影响，对几种有效的T2DM治疗药物进行了阐述和思考。

    改善肝脏和肌肉胰岛素抵抗：二甲双胍和噻唑烷二酮（TZD）类药物分别通过单磷酸腺苷激活的蛋白激酶（AMPK）通路和胰岛素信号传导通路，抑制肝糖生成，增加胰岛素敏感性。

    抑制脂解作用：仅TZD类药物具有。

    改善β细胞功能：包括TZD类药物吡格列酮、GLP-1类似物，二肽基肽酶（DPP）-Ⅳ抑制剂的长期作用尚有待明确。DeFronzo教授表示，已有的研究均未显示磺脲类药物有改善β细胞功能的作用。在英国糖尿病前瞻性研究（UKPDS）中，单药治疗如磺脲类或二甲双胍都不能延缓β细胞功能衰竭，HbA1c逐渐升高，15年后患者都需转为胰岛素治疗。DeFronzo教授表示，他不使用α糖苷酶抑制剂，因其仅能使HbA1c降低0.5%~0.8%，作用较弱。他还特别指出，罗格列酮增加心血管事件危险，部分原因可能是罗格列酮升高LDL-C和ApoB水平，由此美国FDA对其做出黑框警示。

    减少并发症：UKPDS研究显示，使用二甲双胍治疗的超重患者有显著的微血管和大血管获益，微血管并发症减少29%，心梗、卒中等大血管病变分别减少39%和41%，糖尿病相关死亡危险降低42%。DeFronzo教授强调，对于非肥胖患者二甲双胍的益处也是相同的。

    基于病理生理机制的治疗模式：生活方式干预+三联药物

    与ADA/EASD共识不同，DeFronzo教授建议对患者开始就使用生活方式干预+三联药物治疗（二甲双胍+吡格列酮+GLP-1类似物）。二甲双胍和吡格列酮都有心血管保护作用，GLP-1类似物和吡格列酮可以保护β细胞功能，二甲双胍和GLP-1类似物则能够抵消TZD引起的体重增加。另外，二甲双胍和吡格列酮都是胰岛素增敏剂，不用担心发生低血糖等不良反应。这3种药物联合使用能够充分发挥益处，达到最大效益，有望使HbA1c<6.0%。

    二甲双胍——T2DM基础用药

    纪立农教授指出，治疗T2DM的关键是纠正病理生理学异常如胰岛素抵抗和分泌不足，全面控制空腹和餐后血糖，同时重视对体重的控制，最终预防并发症。

    纠正病理生理学异常，指南推荐的基础用药

    二甲双胍可降低肝糖输出，提高外周组织的葡萄糖利用，改善胰岛素敏感性，减少肠内葡萄糖吸收，降低游离脂肪酸水平。在2007版《中国2型糖尿病防治指南》中，对于新诊断的患者，无论体重如何，二甲双胍都是首选口服降糖药物，且可与其他降糖药物联合使用，并贯穿治疗全程。ADA/EASD最新共识也将二甲双胍与生活方式干预作为一线首选方案，并贯穿始终。在二甲双胍基础上联合使用胰岛素，也是推荐的首选方案之一。

    全面控制血糖和体重，防治并发症

    二甲双胍有很强的降糖疗效，可降低HbA1c 1%~2%，显著降低空腹血糖，同时改善餐后血糖及整个血糖谱。

    在口服降糖药中，只有二甲双胍不明显增加体重，与其他药物联合使用还可以抵消或减弱它们的体重增加作用。二甲双胍抑制氧化应激和炎症反应、改善内皮功能及减少糖基化终末产物（AGE）的作用都有助于保护大血管和微血管。目前仅二甲双胍在UKPDS研究中获得了独立于降糖作用的大血管保护作用证据，长期随访进一步显示，早期应用二甲双胍强化血糖控制带来的心血管获益，可持续至随机化干预后10年。

    小结

    总之，纪教授表示，二甲双胍是中外指南推荐的首选药物，能直击病因，有效改善胰岛素抵抗，全面降低血糖，控制体重，同时减少远期心血管并发症，降低死亡率，是T2DM的基础用药。

    热点问答（Q&A）

    1、 晚期糖尿病患者在胰岛素治疗的同时加用TZD类药物是否会获益？

    DeFronzo教授：晚期糖尿病患者常使用大剂量胰岛素，联合使用TZD类药物可以使胰岛素剂量大大降低，但也会带来体重增加等问题，需对患者进行密切随访。因此，全科或社区医生给晚期糖尿病患者使用大剂量胰岛素时最好加用二甲双胍，可以改善体重增加幅度，比加用TZD类药物更好。

    2、 T2DM的病理生理学机制涉及多方面，不同患者的治疗策略是否相同？

    DeFronzo教授：所有T2DM患者群体都具有这些病理生理学机制，但其严重程度不同。美国西班牙裔和印度裔人群有严重的胰岛素抵抗和中度的β细胞功能衰竭，而日本、中国、泰国等人群则有中度胰岛素抵抗和严重β细胞功能衰竭。但患者都可应用生活方式干预+三联药物的治疗策略，尽早治疗。

    3、 在临床实践中，美国医生倾向于采用哪种治疗方案？

    DeFronzo教授：美国专科医生倾向于二甲双胍加用TZD和GLP-1类似物，而全科或社区医生则倾向于使用老药如二甲双胍+磺脲类。美国医生尤其是全科或社区医生一般都不用胰岛素，除非其他口服药物对血糖控制不佳时才使用。

    4、 有些医生担心二甲双胍对肝肾有损害，您如何看待这一问题？

    DeFronzo教授：二甲双胍本身对肝肾并没有损害，这是毋庸置疑的。不过，中、重度肾功能受损患者不推荐使用二甲双胍。