肥胖正成为严重的全球性公共卫生问题，目前全球有超过10亿的成年人和10%的儿童罹患超重或肥胖。单纯性肥胖的病因与发病机制复杂，是遗传与环境因素共同作用的结果。肥胖属多基因遗传，目前已发现有200多个基因位点可能与肥胖的发生有关，不良饮食习惯和生活方式、内分泌因素及神经精神因素等亦与肥胖的发生关系密切。近年来已认识到许多环境因素的改变并非原发，而是继发于某些基因的变异，如黑皮质素-4受体（melanocortin-4 receptor，MC4R）基因的常见变异与女性饮食中总热量、脂肪摄入量增加以及肥胖危险性增高有关。MC4R可调节能量平衡，近来发现邻近MC4R基因位点的常见变异与肥胖危险性的增加相关（Loos et al. Nature Genet. 2008）。

    来自哈佛的Qi在2008年EASD会议上报道了5724例女性（含1533例2型糖尿病）的MC4R单核苷酸基因变异体（SNPs）rs17782313（T>C）和rs17700633（G>A）与饮食摄入（总热量、脂肪和碳水化合物成分）及与肥胖度纵向变化（1976~2004年）之间关系的观察结果。结果提示，与rs17782313的TT基因型女性相比，CC基因型女性每天总热量、总脂肪、饱和脂肪摄入量（校正年龄、BMI和糖尿病控制状况后）分别高出84 kcal/d、4.6 g/d和1.8 g/d。每一SNP rs17782313等位基因-C与BMI升高0.34 kg/m2、腰围增加0.73 cm及肥胖危险性增加12%相关。携带等位基因-C亦与BMI 10年（1976~1986）变化值（0.2 kg/m2，P=0.028）呈中等度相关。年龄特异性分析提示，对于所有年龄段的女性，BMI的基因差异都有意义，尤其是50~54.9这一年龄段的差异最为突出。此外，身高可显著影响rs17782313与BMI增加之间的相关性（P=0.03），BMI的基因差异在不同身高的女性中分别为：身高>165 cm女性为0.9 kg/m2、160~164.9 cm为0.6 kg/m2、<160 cm为0.2 kg/m2。该研究表明，MC4R基因中的SNP rs17782313与饮食中总热量、总脂肪、饱和脂肪摄入量增加有关，而身高可修饰基因的影响。

    通过本届EASD年会上所发表的有关肥胖的文献，我们可以看出瘦素（Leptin）仍是目前的研究热点之一。众所周知，脂肪因子Leptin主要由脂肪组织所产生并释放，但新近Wolsk-Jackson的研究证实Leptin亦可由骨骼肌所产生。目前已明确下丘脑具有调节摄食的神经中枢，破坏下丘脑腹内侧核可引起动物多食，而刺激该神经核则可引起动物拒食。许多激素和神经因子都是通过影响下丘脑摄食中枢来调节食欲的，而许多下丘脑疾病常可引起肥胖或消瘦。Leptin抵抗（尤其是下丘脑的Leptin抵抗）与肥胖的发生关系密切。

    许多临床试验都已证实，单用人重组Leptin（Metreleptin）的减肥效果欠佳，如何恢复下丘脑对Leptin的敏感性是目前肥胖治疗的重要研究方向之一。曾有报道显示，与先后单独应用单次胰淀素（Amylin）和Leptin相比，二者的联合治疗使饮食介导性肥胖（DIO）大鼠（Leptin抵抗动物模型）的体重下降更显著，表明Amylin可恢复大鼠对Leptin的反应。EASD年会期间，Roth报道应用3×4阶乘设计，观察较低剂量范围的Amylin（0、10、50 mg/kg/d）和Leptin（0、5、25、125 mg/d）皮下渗透性输注4周对DIO大鼠体重减轻的协同作用。结果显示Amylin和Leptin呈现协同作用时的剂量小于以往的报道，最大剂量组合（Amylin 50 mg/kg/d+Leptin 125 mg/d）可导致最大幅度的体重减轻（14.8%±3.2%），提示Amylin和Leptin对DIO啮齿类动物的体重减轻具有协同作用：通过后脑的信号传递，Amylin上调下丘脑腹内侧核Leptin的信号转导，从而恢复下丘脑对Leptin的敏感性。

    在肥胖患者中进行的观察与动物实验结果类似。Koda等在随机、双盲临床试验中，对177例肥胖或超重患者给予Amylin激动剂Pramlintide和重组人Leptin（Metreleptin）不同组合的给药方案，并观察每种方案的疗效。受试者中139例完成了为期4周的导入期（Pramlintide加饮食控制）治疗，体重减轻2%~8%。继之对其进行分组，采用不同组合给药方式继续治疗20周，其中93例资料有效。结果表明，Pramlintide + Metreleptin可产生最显著的减肥效果（体重下降12.7%±0.9%），优于Pramlintide +安慰剂治疗组（体重下降8.4%±0.9%）及Metreleptin +安慰剂治疗组（体重下降8.2%±1.3%）。体重下降超过10%的患者比例在Pramlintide + Metreleptin组为56%，Pramlintide组为35%，Metreleptin组为21%。副作用主要表现为注射局部反应和恶心，但均不严重。

    以往较常用的减肥药包括儿茶酚胺激动剂（右旋苯丙胺、安非拉酮、苯特明等）、血清素能协同剂（芬氟拉明、抗抑郁药氟西丁、舍曲林）、血清素和肾上腺素能重摄取抑制剂（西布曲明）、脂肪吸收抑制剂（四氢酯酶抑制剂）以及增加能量消耗的药物（甲状腺激素、麻黄素）等，然而，尚无哪种减肥药物是绝对安全而没有副作用的，故目前仅对生活方式干预疗效欠佳的严重肥胖者采取药物治疗。作为一项正在探索中的很有前景的治疗方法，内分泌治疗是针对肥胖病因和发病机制而施行的治疗手段，已报道的内分泌疗法包括生长激素、神经肽Y、瘦素、α糖苷酶抑制剂治疗等。内分泌激素治疗效果良好，且副作用较少，其中联合应用Amylin激动剂和重组人Leptin有望为众多肥胖患者提供一项疗效确切且副作用较小的新治疗措施。