HbA1c实现血糖监控到诊断的“转型”
发布时间：2011-01-13 09:42:12浏览次数：9596次来源：安徽省立医院内分泌
糖化血红蛋白（HbA1c）作为评价糖尿病患者血糖控制水平的“金标准”已有多年历史，鉴于现有糖尿病诊断方法存在一定的缺陷以及HbA1c检测技术的进步，有关HbA1c用于筛查和诊断糖尿病的议题一直是争议的焦点。2009年，在第69届美国糖尿病学会（ADA）年会上，由ADA、欧洲糖尿病研究会（EASD）以及国际糖尿病联盟（IDF）成员组成的专家组发布了国际委员会专家报告，建议将HbA1c作为诊断糖尿病的方法之一。2010年，ADA正式批准HbA1c可作为糖尿病的一种诊断方法。
HbA1c用于糖尿病筛查与诊断合理
在临床实践中，HbA1c用于筛查与诊断糖尿病具有一定的优越性。
第一，空腹血糖（FBG）与口服葡萄糖耐量试验（OGTT）均需被检查者空腹至少8 h，这一“空腹采血”的检测要求大大减少了糖尿病的检出率。而HbA1c检测则无须空腹。HbA1c之于FBG的采血优势之一在于其仅需采取静脉血，甚至应用新一代的便携式检测仪，经毛细血管采血即可，无需禁食。第二，短期生活方式的改变不会影响HbA1c的检测结果。在就诊前数天或数周的短期节食或运动会显著影响FBG与OGTT的检测，而HbA1c则准确地反映了相对较长一段时期内（2~3个月）的平均血糖水平。第三，HbA1c反映了患者血糖在一段时间内的平均水平，研究血糖控制与糖尿病微血管并发症相关性的多项大型临床试验均无一例外地使用了HbA1c来评估血糖水平。根据现有的研究数据，HbA1c是与糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病以及糖尿病神经病变相关性最好的检测指标。第四，HbA1c广泛应用于评估糖尿病患者的血糖控制水平，为临床医师所熟悉。在一些不具备HbA1c检测条件的偏远落后地区，可考虑推广便携式HbA1c检测仪。
HbA1c的检测费用相对较高，但相对现有糖尿病的诊断需同时检测空腹血糖和餐后2 h血糖，加之时间的限制，再考虑到其对糖尿病微血管以及大血管并发症独特的预测价值，HbA1c无疑是性价比最具优势的检测指标。一些临床少见的情况（如进展迅速的1型糖尿病），HbA1c可能无法“赶上”急性血糖变化的速度，此时应根据症状及血糖来诊断糖尿病，尽管其HbA1c未达到糖尿病诊断水平。
诊断糖尿病：以6.5%为切点，特异性和敏感性最高
与HbA1c相比，FBG变异性较大。Petersen等发现，同一个体的FBG的日间变异约12%~15%，而HbA1c的变异仅1.9%。Sacks等报道，同一个体的HbA1c随不同检测时间的变异小于2%，而FBG的变异约4%。FBG的个体变异约13.7%，加上其实验室变异，FBG测得值为126 mg/dl的95%可信区间（CI）为103 mg/dl～149 mg/dl 。Bennett等进行了一项Meta分析发现，就糖尿病筛查而言， HbA1c的特异性稍高于FBG，而敏感性略低。HbA1c诊断糖尿病的切点应为6.1%～6.2%。2002年，Rohlfing等分析了第三次全美健康与营养普查（NHANES III）数据，计算了相对于FBG，HbA1c诊断糖尿病的敏感性与特异性，研究者认为HbA1c诊断糖尿病的特异性较高，且方便筛查，并把HbA1c的切点定为6.1%。
Nakagami等评估了HbA1c与FBG诊断糖尿病的价值，结果显示，HbA1c与FBG的ROC值几乎等同，分别为0.856与0.902，两者均为较好的诊断指标。Perry等发现，FBG较OGTT诊断糖尿病的敏感性差，若在FBG＞100 mg/dl这一筛查条件的基础上加上HbA1c＞6.1%，则筛查的敏感性将从45%大幅提升至61%。在NHANESⅢ研究中，Selvin等反复检测了685名无糖尿病史受试者的FBG、糖负荷后２ h血糖（P2hBG）与HbA1c，结果发现，餐后２ ｈ血糖在同一个体的变异最大（变异系数16.7%），而FBG与HbA1c则分别为5.7%和3.6%，餐后２ ｈ血糖与FBG的变异性均大于HbA1c。 最近，有3项研究探讨了HbA1c对新发糖尿病的预测价值。Edelman等随访了1253名退伍军人，历时3年余，结果发现，基线HbA1c水平是糖尿病发病的最强预测因子。日本学者Inoue等发现，基线HbA1c ≥ 5.8%的受试者，无论FBG如何，7年后被诊断糖尿病的风险是HbA1c低于5.8%者的两倍。
HbA1c切点制定不可避免地存在人为因素。Saudek等在2008年发布的一项专家共识中建议，HbA1c ≥ 6.5%可作为诊断糖尿病的切点，同时强调，HbA1c一次升高需重复检测一次，如第一次HbA1c检测明显升高（≥ 7.0%），复查HbA1c一次即可确定诊断。如第一次HbA1c为6.5%～6.9%，应进一步查FBG或行OGTT以确认。这样HbA1c与一次血糖检测（FBG或OGTT）可以在同一天完成，无需重复血糖检测即可确诊，可操作性更好、更便捷且人性化。2009年，在ADA年会上， 专家组建议HbA1c≥ 6.5%作为诊断糖尿病切点具有良好的敏感性和特异性，而6.0%≤HbA1c＜６.５％可以作为糖尿病高危性的标志。2010年，ADA首次正式批准HbA1c作为糖尿病4种诊断方法中的一种，其诊断切点为≥6.5%。对于之前3种诊断标准的建议未变。除将HbA1c的6.5%水平作为糖尿病的诊断界值外，ADA还建议HbA1c水平在5.7%~6.4%的患者应归类为“糖尿病高危人群”，用以取代“糖尿病前期诊断”。此5.7%的界值来自于尚未发表的资料，该资料显示，此界值对于发现FBG紊乱患者的灵敏度为39%，特异性为91%。
现有的糖尿病诊断标准采用的血糖切点是基于血糖与视网膜病变的相关性。研究数据显示，HbA1c与视网膜病变相关性不劣于FBG及OGTT 2 h血糖。在选择合适的HbA1c切点作为糖尿病诊断标准时，Saudek等参考了NHANESⅢ研究全体受试者的HbA1c平均值（5.17%）与标准差（SD）（0.45%） ，6.5%刚好略低于平均值+3SD(6.52%)。相对于现有的基于血糖的糖尿病诊断标准，以6.5%的HbA1c为切点的诊断特异性为99.6%，敏感性为43%～44%，上述数值来自NHANESⅢ以及 1999～2004 NHANES的研究数据。基于这两项研究，采用不同HbA1c切点的糖尿病诊断敏感性与特异性比较详见下表。6.5%的切点选取完全基于统计学考虑（平均值+3SD），较基于FBG 或OGTT的糖尿病诊断，该切点的特异性相当高，敏感性也比较合理。
目前的专家建议为：当HbA1c≥6.5%时可诊断糖尿病，须重复一次HbA1c检测以证实诊断。症状典型的个体血糖水平≥200 mg/dl（≥11.1 mmol/L）时无须进行确证试验；如果无法行HbA1c检测，可采用之前推荐的诊断方法（如FBG或2HBG）。
筛查糖尿病：以6.0%为切点，特异性和敏感性最高
筛查有别于诊断，前者更侧重敏感性而非特异性。筛查的目的是识别出需要进一步检查或干预的对象，即患病者或高危人群，以利于糖尿病的预防以及高危人群的密切随访。糖尿病前期的人群【包括空腹血糖异常（IFG） 与糖耐量异常（IGT）】进展为糖尿病的风险大大增加，早期发现有效地干预则能明显降低其进展为糖尿病的危险。
据Bennett等的Meta分析，HbA1c与FBG对于IFG以及糖尿病的诊断具有较好的敏感性与特异性，但是二者诊断IGT的敏感性较低，不及OGTT，OGTT是诊断IGT的金标准。但是，由于OGTT相对于FBG具有耗时长、价格高、依从性差和变异性大等缺点，临床上更多的筛查仅检测了一次FBG，且FBG检测的变异性相当大，这样常导致部分IGT甚至糖尿病患者被漏诊。由于FBG这一筛查指标不够敏感，加之患者对于OGTT的依从性较差，大量研究显示，许多IFG者事实上已经进展为糖尿病却未得到诊断。HbA1c是一个非常实用的筛查指标。Saudek等推荐使用HbA1c的人群平均值+2SD（6.0%）作为糖尿病的筛查切点。基于两次NHANES研究的数据，HbA1c≥6.0%筛查糖尿病的敏感性合理（63%～67%），特异性较高（97%～98%），从而避免了过高的假阳性率。
HbA1c检测全球标准化初见成效
近年来，HbA1c检测的标准化问题备受关注。HbA1c检测方法较多，导致检查结果差异较大。在美国国家糖基化血红蛋白标准化协作组（NGSP）的努力下，HbA1c的检测在世界范围内的标准化已初见成效。
目前，美国超过99%的实验室已采用经NGSP认证的HbA1c检测体系。NGSP的认证标准愈加严格，检验设备制造商必须控制检测偏倚的95% CI在0.85%之内方能获得认证，该规定自2007年9月起生效。有学者认为，可以使用HbA1c估算的平均血糖值（ADAG或eAG）来报告HbA1c的检测结果，换算公式为：ADAG（mg/dl） = 28.7×HbA1c% - 46.7。将HbA1c转换为更加直观的平均血糖值更有利于患者对检测结果的理解。迄今为止，NGSP标准化的HbA1c可以使用包括（%）、mg/dl （(mmol/l）、mmol/mol等多种计量单位。ADA及美国临床化学学会均建议，在报告HbA1c的同时可以报告ADAG值，但英国和德国等国家却不同意这一观点。然而，无论HbA1c的检测结果以何种形式表示或报告，均不会影响HbA1c应用于临床实践。
结语
HbA1c可用于糖尿病的筛查和诊断，其与血糖联合使用，有助提高糖尿病筛查和诊断的敏感性，也更有利于临床实践。HbA1c从血糖监控指标到诊断指标的“转型”，实现了糖尿病诊断切点和控制目标的统一。但是ADA制定的HbA1c≥6.5%的切点是否适合我国还有待积累循证医学依据支持，此外，HbA1c的测定技术在我国尚未完全普及和标准化，医疗经济学问题也需评价。
