在糖尿病管理中，早期干预在减少糖尿病发生和延缓疾病进展中的重要性已经得到广泛认可，而早期诊断糖尿病和发现发生糖尿病的高风险者是实现早期干预的重要前提。理想的糖尿病诊断和筛查方法应兼顾灵敏度和特异度，还要具有快速、简便、经济和易被受检者接受等特点，然而灵敏度增加会降低特异度，特异度增加又会降低灵敏度，这一矛盾的存在使得迄今尚未发现同时满足上述条件的方法。即使如此，随着临床研究的深入开展以及检测技术的改进和创新，我们对糖尿病诊断方法的探索亦取得了不断进展。
     数十年来，糖尿病诊断一直是基于血糖标准，包括空腹血糖（FPG）、随机血糖（RPG）和口服75g葡萄糖耐量试验（OGTT）。以血糖检测为基础的诊断方法是目前糖尿病筛查和开展防治工作的主要手段。但在临床研究和实践中，人们也意识到这种方法存在一定的局限性。首先，血糖反映的是即时糖代谢水平，易受多种因素干扰，不能完全反映慢性高血糖的状态，导致诊断糖尿病时出现的假阴性和假阳性较多；其次，FPG和OGTT两种血糖检测方法诊断糖尿病的符合率不高［1-2］；再则，OGTT虽是国际公认的糖尿病和糖耐量受损诊断的金标准，但由于过程繁杂、成本高、变异度大、重现性差等原因，实际应用中受到制约，未能被有效地遵循实施。
    慢性高血糖是糖尿病的显著特点，那么相对于单次血糖检测而言，反映长期高血糖的指标是否会提供更准确的关于疾病存在和严重程度的信息呢？FPG和OGTT 2小时血糖（2hPG）诊断糖尿病的界值均为根据流行病学调查显示的血糖与视网膜病变的关联而确定［3］，而已有多项研究一致证实，视网膜病变和HbA1c水平同样存在很强的相关性［4-6］。一项同时检测FPG和HbA1c的研究还显示，HbA1c和视网膜病变的相关性较FPG和视网膜病变的相关性更强［5］。HbA1c能否用于糖尿病诊断已经成为近年来研究的热点。2009年美国糖尿病协会（ADA）、欧洲糖尿病研究协会（EASD）和国际糖尿病联盟（IDF）共同组织了国际专家委员会对HbA1c是否可以被用作诊断糖尿病的方法进行了系统的证据回顾和讨论，最后一致同意推荐使用HbA1c诊断糖尿病并发表了工作报告［7］，引起了世界范围内相关领域专家的关注。
    紧随其后，ADA对该推荐给予了充分肯定，在其《2010年糖尿病诊疗指南》［8］（Standards of Medical Care in Diabetes-2010）及同期发布的《糖尿病诊断和分类》［9］（Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus）中均正式确定将HbA1c作为糖尿病诊断的一种方法，诊断界值为≥6.5%，并注明诊断试验应在采用美国国家糖化血红蛋白标准化项目（NGSP）认证并根据DCCT检测标准化的方法的实验室进行（表1）。与血糖界值一样，HbA1c 6.5%诊断界值的确定亦与在流行病学研究发祥的与视网膜患病率显著增高相关的的拐点有关。实际上，早在1997年首届糖尿病诊断和分类专家委员会对3项横断面流行病学研究数据的回顾显示，在埃及人、Pima印第安人和美国全国健康与营养监测调查（NHANES）人群中，视网膜病变患病率开始升高时，FPG、2hPG和HbA1c处于各自检测值相同的十分位数［10］。那么为何以往ADA未推荐HbA1c用于糖尿病诊断，而在此次更新中却予以正式推荐呢？其中一个原因就是HbA1c检测的标准化问题，ADA认为目前至少在美国HbA1c检测已经高度标准化，因此可以考虑用HbA1c作为诊断糖尿病的指标［8］。另外，与FPG相比，HbA1c因为无需禁食，检测更方便，分析前稳定性较好，在应激和疾病期间所受干扰也较小。再则，HbA1c是广泛应用的反应过去2~3个月平均血糖水平的慢性血糖指标，在糖尿病管理中起着关键作用，因其与糖尿病并发症尤其是微血管病变密切相关，被广泛用作血糖控制的标准生物标记，已经为广大临床医生所熟悉［9］。虽然对美国NHANES进行的分析提示，假定对未诊断者进行普遍筛查则HbA1c≥6.5%较FPG≥126 mg/dl（7.0 mmol/L）识别出的未诊断糖尿病病例少1/3，然而鉴于实际上大部分糖尿病人群仍未意识到其疾病状况，HbA1c检测较强的实用性可抵消其在所定界值上较低的敏感度，更方便的HbA1c检测带来的更广泛应用在实践中可能会增加诊断的数量［8］。

表1 糖尿病诊断标准
1.HbA1c≥6.5%，诊断试验应在具有采用美国国家糖化血红蛋白标准化项目（NGSP）认证并根据DCCT检测标准化方法的实验室进行*。
或
2.FPG≥126mg/dl（7.0mmol/L）。空腹是指禁食碳水化合物至少8h*。
或
3．口服葡萄糖耐量试验（OGTT）2hPG≥200mg/dl（11.1mmol/L）。该试验需将75g无水葡萄糖溶于水中并按WHO要求的操作方法进行*。
或
4．有典型高血糖或高血糖危象症状的患者RPG≥200mg/dl(11.1mmol/L)
*如无明确高血糖症状，标准1～3应通过重复检测来证实。

    如表1所示，新的诊断标准中其他3项血糖诊断试验标准与以往相同，包括FPG≥126 mg/dl（7.0 mmol/L），OGTT 2hPG≥200 mg/dl（11.1 mmol/L）或有典型高血糖症状的个体RPG≥200 mg/dl（11.1 mmol/L）；并指出如无明确高血糖，则HbA1c与血糖检测相同应通过重复检测来证实。ADA详尽的诊断举例将有助于医生快速准确地掌握此标准，用于指导新的临床实践。就大多数诊断试验而言，用于糖尿病诊断的试验结果应通过重复检测来排除试验误差，除非从临床角度认为诊断明确，如患者有典型的高血糖或高血糖危象的表现，指南建议最好是重复同一种试验来确诊，例如：HbA1c为7.0%，而重复试验的结果为6.8%，则可明确糖尿病的诊断。但也会出现同一患者的两种不同检测结果不一致的情况（如FPG和HbA1c）。在这种情况下，若两种结果均高于诊断界值，则可确诊糖尿病；若结果不一致，则需重复结果高于诊断切点的检测并以此作为糖尿病的诊断依据。例如，HbA1c达到了糖尿病诊断标准（两次结果≥6.5%），但FPG未达到糖尿病诊断标准（≥126 mg/dl或7.0 mmol/L），或者与此相反，则考虑该患者患有糖尿病［8］。因为所有检测均存在分析前和分析中的变异，因此可能出现初次试验结果高于诊断界值而重复检测结果低于诊断界值的情况。且FPG发生这种情况的可能性较高，2hPG可能性最大，HbA1c发生这种情况的可能性最小［8］。对检测结果邻近诊断界值的患者，建议密切随访并在3~6个月内重复该试验。《糖尿病诊断和分类》指出，若患者在相近的时间进行两种不同的检测（如HbA1c和FPG），但其结果却提示两种不同的糖代谢状态，对于这种情况应进一步研究以更好地了解这类患者的特征，这种不一致性可能源于检测变异、时间差异或HbA1c、FPG以及负荷后血糖所代表的不同生理学过程。
     国际专家委员会在其2009年报告中推荐HbA1c用于诊断糖尿病时，还将那些HbA1c水平高于实验室正常范围但低于糖尿病诊断界值（6.0%~<6.5%）的患者定义为发生糖尿病的高风险者。事实上HbA1c水平处于该范围者，其糖尿病发病率较HbA1c水平更低者高10倍余［9］。然而，6.0%~<6.5%这一HbA1c范围却不能识别大量的糖尿病高危人群空腹血糖受损（IFG）和（或）糖耐量减低（IGT）患者。对NHANES进行的数据分析发现，HbA1c 5.5%~6.0%能最精确的识别IFG或IGT患者［9］；且里程碑式临床研究糖尿病预防计划（DPP）结果提示，在HbA1c水平低于及约为5.9%的人群中，预防性干预是有效的［11］。综合考虑已有证据，ADA认为开始预防性干预的最适HbA1c水平可能介于5.5%~6%之间。一项法国开展的大型前瞻性研究发现，在识别随后6年糖尿病的发生上，HbA1c 5.7%切点的敏感性为66%，特异性为88%［12］；而RT Ackerman对NHANES 1999~2006年数据进行的受试者工作曲线分析提示，HbA1c 5.7%在识别IFP或 IGT病例上的敏感性为39%~45%，但特异性高达81%~91%［9］；加上其他分析提示HbA1c 5.7%与糖尿病高风险（与DPP研究中高风险参与者相似）相关［9］，因此认为采用HbA1c 5.7%~6.4%识别未来糖尿病高风险个体是合理的。基于此，ADA除将HbA1c 65%作为糖尿病的诊断界值外，还将HbA1c水平为5.7%~6.4%的患者归类为“糖尿病高危人群”（表2），并建议应使HbA1c 5.7%~6.4%的个体了解到其糖尿病以及心血管疾病风险均升高，并为其提供有效策略，如减轻体重和进行体育活动等来降低其风险。

表2 糖尿病高危人群的分类*
FPG范围100mg/dl(5.6mmol/L)～12mg/dl(6.9mmol/L)[空腹血糖受损]
口服75g葡萄糖耐量试验（OGTT）2hPG范围140mg/dl（7.8mmol/L）～199mg/dl(11.0mmol/L)[糖耐量异常]
HbA1c5.7%～6.4%
*对于上述3种检测，其反映的危险性是连续的，从低于较低的参考界值即存在风险，直至高于较高参考界值其风险呈非成比例性增高。
    HbA1c的正式加入为临床医生增加了一项有力的糖尿病诊断工具。但同时也要意识到其与血糖检测一样存在局限性，如花费相对较多、在发展中国家某些地区因HbA1c检测方法未做到标准化和临床使用不普遍而开展受限以及在某些个体中HbA1c与平均血糖间不完全相关等。另外在某些贫血和有血红蛋白病的患者中，HbA1c可能会误导医生的诊断。因此，究竟采用哪种糖尿病诊断试验来评估具体的患者，应由医生根据患者个体或患者群体的具体情况以及当地是否可实施该试验等来慎重决定。
    总之，HbA1c作为血糖管理的重要指标已经为广大医生所接受，并被广泛用于临床研究。ADA在其正式更新的指南中将HbA1c作为一种更快速、更简易的诊断试验推荐用于糖尿病诊断进一步肯定了HbA1c在糖尿病诊治中的重要地位；HbA1c诊断试验的临床应用将有助于减少未诊断糖尿病患者的数量，更好的识别糖尿病高危人群，为早期干预糖尿病患者和糖尿病高危人群，减少糖尿病疾病负担，真正降低糖尿病发生率提供有力工具。