随着GLP-1的葡萄糖浓度依赖性降糖作用及保护β细胞功能，减轻体重等多重效应不断被认识，以及GLP-1类似物的研发成功，这类以GLP-1为基础的药物在2型糖尿病患者中的研究也不断深入，循证证据不断丰富。在本届ADA年会上，大量关于GLP-1类似物的研究结果以各种形式发布，包括大会专题报告、ADA-《柳叶刀》（Lancet）专场、口头报告、壁报等，其研究领域涉及基础与临床，探讨的问题不仅有降糖方式、效果，还有多效性干预等。以新一代GLP-1类似物利拉鲁肽（liraglutide）为例，在本次会议上发布的相关研究就有10余项。
　　作为1天注射1次的人GLP-1类似物，利拉鲁肽是在天然人GLP-1分子结构上更换一个氨基酸，并增加一个16碳棕榈酰侧链获得的，与天然人GLP-1高度同源。作为新一代GLP-1类似物，利拉鲁肽已于2009年7月3日获得欧洲药品管理局（EMEA）的批准，目前正在接受美国及日本相关机构新药审批程序，其全球性Ⅲ期临床研究——LEAD（Liraglutide Effect and Action in Diabetes）项目已完成6项，纳入4000余例2型糖尿病患者。既往已发布的LEAD系列研究结果包括与传统口服药、胰岛素的单药及联合治疗的比较，本次ADA会议上又发布了对利拉鲁肽长期疗效的观察（LEAD-3延长期研究）等的结果，循证证据不断增加。
　　利拉鲁肽与天然人GLP-1的同源性高达97%，药物研发者正是希望通过高度同源，使利拉鲁肽充分保留天然人GLP-1的生理活性，同时避免非同源相关的不良效应。系列LEAD研究的开展，也期望能证实这种预期的疗效。迄今为止，利拉鲁肽的这些研究结果均显示，利拉鲁肽治疗2型糖尿病，不仅可安全有效降糖，而且可以减重、降压，全面有效干预多种危险因素。更重要的是，利拉鲁肽直接保护β细胞，通过早期干预实现长期控制血糖的效应也得到进一步证实，显示了其延缓甚至逆转2型糖尿病进展的潜在能力。

直接保护β细胞
　　利拉鲁肽的β细胞保护作用包括两方面，一是直接减少β细胞凋亡，促进其再生，增加有功能的β细胞数量，二是改善β细胞功能，增强其胰岛素分泌作用。这种直接β细胞保护效应的证据包括了动物、体外研究和临床研究结果，显示了利拉鲁肽延缓甚至逆转2型糖尿病进展的可能性。增加β细胞数量
　　在糖尿病db/db小鼠模型的研究显示，与对照组相比，利拉鲁肽治疗组胰岛β细胞量显著增加，其中β细胞凋亡数量明显减少，其分子机制主要是细胞动力学直接作用，还包括通过抑制氧化应激和内质网应激改善脂毒性。此次ADA会议壁报交流中， 普拉扎克（Prazak）等在体外培养的人胰岛β细胞的研究中也发现，利拉鲁肽可诱导β细胞增殖，对抗低密度脂蛋白（LDL）对β细胞增殖的抑制作用，且抑制白介素1β（IL-1β）诱导的β细胞凋亡。

改善β细胞功能
　　在LEAD研究中，研究者通过稳态模型评估法（HOMA）观察β细胞功能，并比较胰岛素原/胰岛素比率，结果均显示利拉鲁肽可明显改善β细胞功能。而且，荟萃分析显示，对于基线时β细胞功能保存较好的患者，利拉鲁肽的降糖效果也较好，提示早期治疗的重要意义。另外，本届ADA年会上公布的在日本进行的系列利拉鲁肽临床试验数据显示，对该人群使用较小剂量就可达到较好的血糖控制，提示利拉鲁肽这种改善β细胞功能作的用似乎对于以β细胞功能受损为2型糖尿病主要病理生理机制的亚洲人群更有益。

　　图1 利拉鲁肽单药早期治疗显著持久降低HbA1c

　　表1 利拉鲁肽治疗相关低血糖事件比较

葡萄糖浓度依赖性降糖
　　LEAD系列研究结果显示，利拉鲁肽无论是单用、与其他口服药联用，还是与胰岛素相比较，均可显著降低HbA1c，且长期疗效很好。

　　单药治疗效果佳，显示早期治疗优势
　　为期52周的LEAD-3研究已显示，与格列美脲（8.0 mg/d）相比，利拉鲁肽（1.2 mg/d或1.8 mg/d）对HbA1c降幅更大（-0.84%、-1.14%对-0.51%），且随治疗时间延长保持稳定，达标（HbA1c<7.0%）患者显著较多（58%、62%对31%）。同时，利拉鲁肽（1.8 mg/d）相关低血糖发生率显著低于格列美脲（0.25例/患者-年对1.96例/患者-年，P<0.05）。
　　本届ADA会议最新发布的LEAD-3延长期研究进一步显示，经过2年的治疗，利拉鲁肽组（1.2 mg和1.8 mg）患者的HbA1c降幅仍显著高于格列美脲组（0.9%、1.1%对0.6%），且血糖达标（HbA1c <7.0%）者在利拉鲁肽组达53%和58%，格列美脲组仅为37%。在2年内利拉鲁肽1.8 mg组HbA1c 一直控制在7%以下（图1）。同样，低血糖事件发生率在利拉鲁肽组仅为0.23例/患者-年，而在格列美脲组为1.76例/患者-年。
　　由此可见，早期使用利拉鲁肽可发挥长效降糖作用，且低血糖风险很低（表1）。

与口服药联用，增显降糖优势
　　LEAD-1~4研究显示：在二甲双胍基础上加用利拉鲁肽与加用格列美脲相比，在相似的血糖控制下可减轻2型糖尿病患者体重；在磺脲类药物基础上加用利拉鲁肽与加用罗格列酮相比，更有利于2型糖尿病患者控制血糖和获得理想体重；在二甲双胍＋罗格列酮治疗基础上加用利拉鲁肽与加用罗格列酮相比，更显著改善血糖控制，降低体重，且降低低血糖发生率（表1）。

降糖效果与基础胰岛素相当
　　LEAD-5研究比较了在二甲双胍+格列美脲基础上加用利拉鲁肽与加用甘精胰岛素的疗效，显示二者降糖效果相当（HbA1c降幅分别为1.3%和1.1%），但不同之处是利拉鲁肽具有降低体重的优势，而胰岛素组患者体重增加。
　　总之，利拉鲁肽对血糖的降低呈葡萄糖浓度依赖性，在优效降糖的同时很少引起低血糖，而且，利拉鲁肽与天然GLP-1的高度同源性似乎也成为了其安全性的重要保障。在LEAD研究中，除发现其可能引起恶心等轻度不良反应外，并未见其他不良事件的发生。研究也提示，与其他GLP-1类似物相比，利拉鲁肽抗体的产生很少。

降糖之外，干预多重心血管危险因素

　　减轻体重
　　LEAD研究显示，不论是单药还是与其他口服药联用间的比较，利拉鲁肽均可明显减轻患者体重，而且患者体质指数（BMI）越高，利拉鲁肽减轻体重的作用越明显。对于BMI≥35 kg/m2者，利拉鲁肽减轻体重的作用最明显。

　　降低血压
　　LEAD-3研究结果已显示利拉鲁肽可降低收缩压。本次ADA会议又发布了一项最新的对6项Ⅲ期临床研究的荟萃分析，结果与之相似。利拉鲁肽的降压效果在治疗2周时即明显，可持续26周，血压降幅约2.5 mmHg，尤其对于基线血压高者，利拉鲁肽的降压效果更明显。
　　此外，动物研究显示，利拉鲁肽可减小心肌梗死范围，提高冠脉阻塞后小鼠存活率，并可降低细胞凋亡标志物和心衰标志物水平，提示其可能有心脏保护作用，值得进一步探索。

　　总之，GLP-1类似物利拉鲁肽的循证证据日益丰富，现有证据均显示，其作为与天然人GLP-1高度同源、1天注射1次的人GLP-1类似物，不仅作用时间长，而且充分保留了天然人GLP-1的多项生理活性，可发挥葡萄糖浓度依赖性降糖作用，安全有效降糖，并可能对血压等多种心血管危险因素有保护作用。当然，我们仍期待更加长期、深入的研究结果，为利拉鲁肽临床应用提供更加有力、丰富的有效性和安全性的循证依据。