ADVANCE研究作为迄今为止全球规模最大的2型糖尿病前瞻性随机对照临床试验,引起了广大医师的关注。更值得我们注意的是,中国作为此项研究的主要参与国之一,所纳入病例数约占总病例数的1/3,其结果对中国2型糖尿病治疗具有重要指导意义。

    ADVANCE研究显示强化降糖安全有效 ADVANCE降糖组研究在全球范围内纳入11140例2型糖尿病患者进行为期5年的干预,评价以格列齐特缓释片(达美康缓释片)为基础的强化降糖方案与标准治疗相比,能否降低血管并发症发生危险。结果显示: ● 以达美康缓释片为基础的强化降糖方案显著减少糖尿病患者的血管并发症,主要研究终点(大血管和微血管事件的复合终点)显著下降10%(P=0.013); ● 降糖效果好,可长期平稳降糖达标,糖化血红蛋白(HbA1c)降至6.5%; ● 安全性好,严重低血糖发生率仅为UKPDS强化组的1/4; ● 具有独特的肾脏保护作用,新发或恶化肾病事件显著下降21%,大量白蛋白尿显著下降30%; ● 大血管事件虽未出现显著差异,但强化降糖组已呈现下降趋势,其中包括心血管死亡。

    ADVANCE研究实现HbA1c≤6.5%的目标值 ADVANCE研究作为一项大规模强化降糖研究,纳入人群广泛,证实了以达美康缓释片为基础强化降糖方案安全有效。患者不仅达到了HbA1c目标值6.5%,且有明显微血管获益。该研究成为又一个2型糖尿病研究领域的里程碑。

     2型糖尿病强化降糖领域的大型全球性研究 ADVANCE研究在亚洲、澳大利亚、欧洲和北美20个国家的215个中心进行,纳入人群广泛。而既往UKPDS研究只在英国进行,ACCORD研究则主要纳入美洲人群。

     强化降糖可安全达标——HbA1c降至6.5% 一直以来,降糖目标值的设定依据主要来自于流行病学调查结果,缺乏有力的循证证据。在UKPDS研究中,强化治疗组患者的HbA1c仅降至7.0%,而ACCORD研究中,研究者设定的HbA1c目标值是6.0%,经强化治疗后实际达到的是6.4%,但该组患者死亡风险却增高。在ADVANCE研究中,使用以达美康缓释片为基础的强化治疗方案,使患者不仅达到了6.5%的HbA1c目标值(图1),且有明显血管获益,而死亡风险并未增加(甚至有下降趋势),严重低血糖事件发生率也仅为UKPDS研究强化组的1/4。这充分证实了以达美康缓释片为基础的强化降糖方案的安全性和有效性,并首次为以HbA1c≤6.5%作为降糖目标值提供了循证证据。

     强化降糖可进一步改善预后,特别能显著减少肾脏事件 ADVANCE研究中,强化组患者接受以达美康缓释片为基础的强化方案治疗5年大血管和微血管事件复合终点发生危险比标准治疗组显著降低10%,其中新发或恶化的肾病发生危险显著降低21%,大量白蛋白尿发生危险显著降低30%,新出现的微量白蛋白尿危险也显著降低9%(图2)。

     肾脏损伤作为糖尿病的严重并发症,与心血管损伤、死亡密切相关。既往研究已经提示,在肾脏病变和心脑血管病变的发生发展中,氧化应激相关内皮功能障碍为其共有基础,在肾脏损害从微量蛋白尿、大量白蛋白尿发展至终末期肾病的过程中,也伴随着心脑血管病变的进展(图3)。而且,微量或大量白蛋白尿本身就是重要的心血管事件独立预测因子。即患者一旦出现微量或大量白蛋白尿,不仅意味着其发生肾脏损害,也提示内皮细胞损害的存在,患者心血管事件发生危险显著增高。

     将ADVANCE研究人群按照基线时是否出现白蛋白尿进行分层分析后可以观察到,基线时就伴有大量或微量白蛋白尿的患者不仅终末期肾病发生危险增加,大血管事件、心血管死亡和总死亡危险也增加。而在ADVANCE研究中强化治疗组所用降糖方案以达美康缓释片为基础,达美康缓释片本身的分子结构中含有氮杂环,这种结构使其具有独特的抗氧化应激的作用,可能在改善肾脏事件中发挥了重要作用。

     此外,对于大血管事件,ADVANCE研究未显示强化组与标准组间有显著差异, UKPDS、VADT等针对2型糖尿病患者强化血糖控制的研究也未显示大血管事件有显著差异。这可能与目前患者接受的治疗更加全面,包括降压、降脂、降糖、抗凝等,总事件发生率要比预期的低(2.2%对3%),而且经治后HbA1c水平两组差异仅为0.67%(预期差异为1%)相关。UKPDS研究在10年在微血管事件方面才出现统计学差异的结果,大血管事件并没有出现显著性差异。ADVANCE仅5年治疗显示心血管死亡下降12%,若能观察时间更长(15年),也许能得出更好的结果。

    ADVANCE研究的临床指导意义 体现多因素干预策略重要性 2型糖尿病作为一种复杂疾病,患者常合并多种其他心血管危险因素或并发症,单纯降糖治疗无法使其全面长期获益,必须同时关注多重危险因素的干预。在ADVANCE研究中,无论是强化组还是标准治疗组,都有很大比例患者在降糖同时接受了降压、降脂及抗凝治疗,这说明了近年来人们对多因素干预的重视,也提示对于2型糖尿病患者,尤其是伴有心血管危险因素的患者,更应该强调多因素干预。

     为中国糖尿病防治指南提供强有力的循证证据 我国新近发布的《2007年版中国2型糖尿病防治指南》推荐,HbA1c目标值为<6.5%。ADVANCE研究结果为此目标值提供了强有力的循证证据。

     此外,该指南推荐,对于超重或肥胖的患者,若经生活方式干预和二甲双胍治疗后血糖仍控制不佳时,可加用包括磺脲类在内的其他口服药,对于非超重的患者,在生活方式干预基础上可直接使用包括磺脲类在内的其他口服药。而且对于磺脲类药物的选择,若患者依从性差,推荐每日使用1次的磺脲类。达美康缓释片作为长效磺脲类药物,以其为基础的强化降糖方案的疗效和安全性在ADVANCE研究中得到证实,这也进一步为我国指南推荐的以上对2型糖尿病患者的治疗方式提供了依据。

     值得一提的是,ADVANCE研究中强化降糖组患者服用达美康缓释片的每日平均剂量为3.2片(30 mg/片,其中70%的患者每日服用4片),但严重低血糖发生比例却仅为UKPDS强化治疗组的1/4。因此,以达美康缓释片为基础的降糖方案是有效且安全的治疗方案。

     总之,ADVANCE研究作为2型糖尿病治疗领域的又一里程碑,不仅显示了强化降糖的安全性和有效性,更为我们的临床实践中采取多因素全面干预基础上,通过以达美康缓释片为基础的强化降糖方案将HbA1c降至6.5%提供了重要的循证证据。