Toll样受体4（TLR4）通过激活炎症信号通路在先天免疫中起到了关键作用。游离脂肪酸(FFAs)通过TLR4途径促进了脂肪组织的炎症反应，导致了胰岛素抵抗。然而，现有的证据表明FFAs不直接与TLR4相连，TLR4的内源性配体仍有待确定。我们的研究表明胎球蛋白A(FetA)可能是TLR4的内源性配体，在小鼠中它通过TLR4信号途径在调节胰岛素的敏感性中具有至关重要的作用。在通过高脂饮食（HFD）诱导胰岛素抵抗的小鼠中敲除FetA（正式称为Ahsg）导致脂肪组织TLR4介导的炎症信号的下调，反之给予FetA则引起炎症反应和胰岛素抵抗。在脂肪细胞中只有FetA和TLR4均存在的情况下FFA才能诱导促炎细胞因子的表达；缺少其中的任何一个将阻止FFA诱导的胰岛素抵抗。我们进一步发现，FFA通过其末端的半乳糖苷结构直接与TLR4的Leu100-Gly123和TLR4 Thr493-Thr516的残基相结合。FFAs在存在TLR4突变或切割了半乳糖苷酶的FetA的脂肪细胞中不产生胰岛素抵抗。将两者结合，我们的结果表明，FetA符合作为TLR4的内源性配体的要求，它通过脂质诱导胰岛素抵抗。FetA可能作为一种新的减轻胰岛素抵抗和2型糖尿病的治疗靶点。

链接:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22842477