与非2型糖尿病妇女相比，2型糖尿病妇女患乳腺癌的风险与死亡率更高。胰岛素抵抗和高胰岛素血症是2型糖尿病的发病基础。我们的前期研究表明，在有胰岛素抵抗的MKR小鼠模型中，磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/Akt/mTOR通路激活与乳腺肿瘤加速生长密切相关。在本研究中，我们证实，使用PI3K抑制剂一线用药NVP-BKM120抑制PI3K活性，能够减缓MKR小鼠Met-1型和MCNeuA型乳腺肿瘤的生长和转移速度。NVP-BKM120治疗可减少AKT和核糖体6蛋白的磷酸化，而Erk1/2的磷酸化水平未见改变。NVP-BKM120治疗的MKR小鼠逐渐表现出高血糖、高甘油三酯血症和更高胰岛素血症。我们在前期研究中证实，对表现出高血糖和高甘油三脂血症的MKR小鼠腹腔注射雷帕霉素，可延缓肿瘤生长速度。因此，我们检测了PI3K/mTOR的口服抑制剂NVP-BEZ235是否能够增加PI3K抑制的肿瘤抑制效应。我们同时也检测了PI3K/Akt/mTOR 和Erk1/2 信号通路的靶向PI3K/mTOR抑制作用及其对高血糖的潜在影响。NVP-BEZ235可抑制Met-1型和 MCNeuA型肿瘤生长及转移，减少Akt和S6rp磷酸化，尽管同时也增加了MKR小鼠Met-1型转移作用中Erk1/2的磷酸化。NVP-BEZ235诱发高血糖和高胰岛素血症概率要低于NVP-BKM120。总之，本研究的结果证实，使用口服药NVP-BKM120和NVP-BEZ235抑制PI3K/Akt/mTOR可减缓MKR小鼠乳腺肿瘤生长。单独抑制PI3K较同时抑制PI3K和mTOR相比会导致更严重的代谢紊乱。因此，PI3K可能是治疗有胰岛素抵抗的乳腺癌妇女的一个重要靶点。鉴于本研究发现的上述代谢变化，临床使用这些药物时需要监测高血糖和脂质代谢紊乱情况。