文章来源：中华糖尿病杂志, 2021, 13(6): 540-557
作者：中华医学会糖尿病学分会神经并发症学组
单位：中华医学会糖尿病学分会
摘要
糖尿病神经病变是糖尿病最常见的慢性并发症，随着糖尿病神经病变临床研究的进展，国际上关于糖尿病神经病变的分型、诊断及治疗都有一定的更新。因此，中华医学会糖尿病学分会神经并发症学组组织专家们撰写了《糖尿病神经病变诊治专家共识（2021 年版）》。本共识介绍了糖尿病神经病变（主要是远端对称性多发性神经病变和自主神经病变）的流行病学、发病机制、分型、筛查与诊断、预防及治疗，并针对重要部分给出要点提示。本共识旨在指导和帮助临床医师对糖尿病神经病变进行规范化的综合管理，早期防治糖尿病神经病变，延缓疾病进展。
第一章 前言
糖尿病神经病变是因不同病理生理机制所致、具有多样化表现的一组临床综合征，是糖尿病最常见的慢性并发症［1‐2］。常见的糖尿病神经病变的类型为远端对称性多发性神经病变（distalsymmetric polyneuropathy，DSPN）和自主神经病变，其中DSPN是最常见的类型，约占糖尿病神经病变的75%，通常也被一些学者称为糖尿病周围神经病变［3］。
随着糖尿病神经病变临床研究的进展，国际上有关糖尿病神经病变的共识和指南也在更新。因此，有必要基于现有证据制定糖尿病神经病变规范化管理的指导原则。本共识主要依据国内外糖尿病神经病变的最新研究成果，组织来自内分泌和神经病学领域的专家经过多次讨论，反复凝练而成。本共识介绍了糖尿病神经病变的流行病学、病因和发病机制、分型，重点介绍了DSPN 和自主神经病变的临床表现、筛查与诊断和治疗，并介绍了糖尿病小纤维神经病变（small fiber neuropathy，SFN）的筛查和诊断；本共识中糖尿病神经病变分型与国内以往的分型有较大的更新，治疗纳入了国内应用比较广泛的针对糖尿病神经病变发病机制的常用药物及中药，也详细介绍了针对痛性DSPN 的治疗。
此外，本共识针对筛查与诊断及治疗部分还列出了要点提示，标注了证据级别（分为A、B、C、E）。证据级别A：证据基于多项随机对照试验或Meta 分析。证据级别B：证据基于单项随机对照试验或多项非随机对照研究。证据级别 C：仅为专家共识意见和（或）基于小规模研究、回顾性研究和注册研究结果。证据级别E：没有临床试验证据、临床试验可能不切实际或者存在矛盾证据的专家意见。
《糖尿病神经病变诊治专家共识（2021 年版）》的发布旨在指导和帮助临床医师对糖尿病神经病变进行规范化的综合管理，早期防治糖尿病神经病变，延缓疾病进展。
糖尿病神经病变是1 型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）和 2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）最为常见的慢性并发症，约50% 的糖尿病患者最终会发生DSPN［1］。国外一项25 年的队列研究显示，通过临床诊断的DSPN 患病率约为45%，然而当采用更敏感的神经传导测定法诊断时，DSPN 患病率则增加至 60%~75%［4‐5］。此外，DSPN 在糖尿病前期即可发生［6‐7］。一项关于糖尿病神经病变的全国多中心研究发现，我国DSPN 患病率为 53%［8］。中国台湾地区人群研究报道的T2DM 患者 DSPN 的患病率为 21.3%［9］。目前关于自主神经病变的流行病学研究资料较少，一项纳入2 048 例糖尿病患者的研究发现，中国人群心脏自主神经病变（cardiac autonomic neuropathy，CAN）在 T1DM 和 T2DM 患者中的患病率分别为 61.6% 和62.6%［10］。
第三章 病因和发病机制
糖尿病神经病变的病因和发病机制尚未完全阐明，目前认为主要与高血糖、脂代谢紊乱以及胰岛素信号通路异常所导致的一系列病理生理变化相关，其中包括多元醇途径、糖酵解途径、己糖胺途径、晚期糖基化终末产物途径、Toll 样受体4 信号转导通路、氧化低密度脂蛋白受体1 信号通路等，单独或共同作用导致细胞Na+‐K+‐ATP 酶表达下调、内质网应激、线粒体功能障碍、DNA 损伤、炎症信号增强及炎症因子水平升高（图1）［11‐12］。
图1 糖尿病神经病变的发病机制
此外，胰岛素信号通路异常可引起神经营养信号缺失，抑制神经轴突生长，促进细胞凋亡［2，13］。糖尿病微循环障碍可导致缺氧，从而引起神经元等细胞的损伤［14］。最终导致神经元、神经胶质细胞、血管内皮细胞等发生不可逆性损伤，促使糖尿病神经病变的发生。
外周和中枢神经元的改变是糖尿病神经病理性疼痛重要的发病机制。在高糖情况下，外周神经伤害感受器的离子通道激活导致神经元超兴奋性。有髓轴突电压门控钾离子通道Kv 表达下调，同样也会引起神经元超兴奋性。神经元超兴奋性使刺激反应过度和异位神经元活动，从而导致脊髓疼痛传入信号异常增加。脊髓小胶质细胞活化可以促进脊髓层面神经元超兴奋性。一些与疼痛感受及情绪认知相关的上、下行传导束功能异常也参与糖尿病神经病理性疼痛的发生，包括上行传导束如脊髓丘脑通路、脊髓网状束等，以及抑制痛觉信号传入脊髓层面的下行传导束［12，15］。
第四章 分型
糖尿病神经病变分为弥漫性神经病变、单神经病变、神经根或神经丛病变。而弥漫性神经病变又分为 DSPN 和自主神经病变。DSPN 包括小纤维、大纤维和混合纤维神经病变，自主神经病变包括CAN、胃肠道自主神经病变和泌尿生殖道自主神经病变等。单神经病变可累及单颅神经或周围神经，同时累及多个单神经的神经病变为多发性单神经炎，需与多发性神经病变相鉴别。神经根或神经丛病变常见的为神经丛神经病变和胸神经根病变。在上述类型中，DSPN 为最常见的类型，其次为自主神经病变。糖尿病神经病变［2，16］的分型详见图2 。
图2 糖尿病神经病变的分型
除糖尿病神经病变外，糖尿病患者还容易合并非糖尿病性神经病变，包括压力性麻痹、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病变、神经根神经病变及治疗导致的急性痛性SFN（通常由胰岛素治疗导致血糖下降过快所致），要注意鉴别。
第五章 筛查与诊断
要点提示：
1.T2DM患者在确诊时、T1DM患者在确诊后5年均应接受关于DSPN的筛查，此后至少每年接受一次筛查。（B）
2.应将有周围神经病变症状的糖尿病前期患者纳入筛查范围内。（B）
3.评估应包括详细的病史采集，温度觉、针刺觉测试（小纤维神经功能），以及128 Hz音叉振动觉测试（大纤维神经功能）。所有患者每年都应进行10 g单纤维尼龙丝检查，以评估是否存在足部溃疡及截肢的风险。（B）
4.在临床表现不典型、诊断不明或疑有其他病因时，建议患者于神经内科专科就诊，或进行神经电生理检查评估。非典型临床表现包括：运动症状重于感觉症状，病情快速进展，病变呈非对称性。（B）
一、DSPN
DSPN 的简单定义是排除其他原因后，糖尿病患者出现的周围神经功能障碍相关的症状和（或）体征［2］。DSPN一般表现为对称性多发性感觉神经病变，最开始影响下肢远端，随着疾病的进展，逐渐向上发展，形成典型的“袜套样”和“手套样”感觉。最常见的早期症状是由SFN引起的，表现为疼痛和感觉异常。50%的糖尿病患者会出现DSPN 导致的疼痛（亦称为痛性DSPN），表现为灼痛、电击样痛和锐痛；其次是酸痛、瘙痒、冷痛和诱发性疼痛［17］。DSPN若累及大神经纤维则导致麻木以及位置觉异常，多达50%的DSPN可能是无症状的；如果未被识别且未实施预防性足部护理，则患者有足部受伤的危险［18］。详细询问病史对于诊断DSPN至关重要，有典型周围神经病变症状者易于诊断，症状不明显或无症状者需要通过体格检查或神经电生理检查作出诊断［2］。
（一）筛查
DSPN 的筛查评估包括详细的病史采集及5 项筛查。T2DM 患者在确诊时、T1DM 患者在确诊后5 年均应接受关于DSPN 的筛查，此后至少每年接受一次筛查。除此之外，还应将有周围神经病变症状的糖尿病前期患者纳入筛查范围内。
128 Hz 音叉检查振动觉、10 g 尼龙丝试验检查压力觉和踝反射可用于评估大纤维神经功能，而温度觉或针刺痛觉可用于评估小纤维神经功能，10 g 尼龙丝试验还可用于明确足溃疡和截肢的风险。需要注意的是，用于DSPN 筛查和诊断的10 g 尼龙丝压力觉试验与溃疡“高危足”的诊断不同［19‐20］。在临床工作中联合应用踝反射、振动觉、压力觉、针刺痛觉及温度觉等 5 项检查来筛查DSPN，两种或以上检查相结合，可提高检测DSPN 的敏感性和特异性［21］。
DSPN 大纤维神经病变和 SFN 的症状和体征见表1。
DSPN 5项筛查方法如下：
（1）踝反射：患者仰卧位或俯卧位，屈膝90°；或跪于椅面上。检查者左手使其足背屈，右手持叩诊锤叩击跟腱，足不能跖屈者，为踝反射消失；跖屈不明显，为减弱；轻触碰即有跖屈，则为亢进。当双侧踝反射同时出现减弱或消失时判断为阳性［22‐23］。
（2）振动觉：将振动的128 Hz音叉柄置于双足拇趾近节趾骨背面的骨隆突处，在患者闭眼情况下询问能否感觉到音叉的振动，并注意持续的时间，检查时需与正常处对比。持续时间较正常缩短，为振动觉减退；未感觉到振动，为振动觉缺失。任意一侧振动觉消失，即判断为阳性［22，24］。
（3）压力觉：①用于DSPN筛查：将10 g尼龙单丝置于双足拇趾背侧，加力使其弯曲，保持1~2 s，每侧重复4 次，记录未感知到压力的总次数以评分，每次1分，若≥5分，认为异常［19］。②用于“高危足”的评估：将10 g尼龙单丝置于被检查位置（大拇趾足底面和第1、3、5跖骨头），加力使其弯曲，保持1~2 s，若有任一位置感知不到压力，即为“ 高危足”［20］。
（4）针刺痛觉：用大头针均匀轻刺患者足背皮肤，由远端向近端。如患者感觉不到疼痛（痛觉消失）或感觉异常疼痛（痛觉过敏）考虑为痛觉异常。任意一侧刺痛觉异常，即判断为阳性［22，25］。
（5）温度觉：在患者闭眼情况下，分别将检查仪两端（温度感觉为凉的金属端及温度感觉为热的聚酯端）置于足背部皮肤任意一点（避开胼胝、溃疡、瘢痕和坏死组织等部位）1~2 s进行检测，患者无法辨别两端温度差异则为异常，任意一侧温度感觉异常，则判断为阳性［22］。
通常情况下，DSPN的诊断主要是依据临床症状和体征；只有在临床表现不典型、诊断不明或疑有其他病因时，建议患者于神经内科专科就诊，或进行神经电生理检查评估。非典型临床表现包括：运动症状重于感觉症状，病情快速进展，病变呈非对称性。典型的DSPN 神经电生理主要为神经传导的异常，表现为感觉神经动作电位波幅降低、感觉神经传导速度可减慢；可有复合肌肉动作电位波幅降低及运动神经传导速度减慢。若患者存在以下不典型症状或体征时，也需进行神经电生理检查：（1）症状或体征不对称；（2）最初表现为肌无力，而不是感觉缺失；（3）近端的症状和体征比远端更明显；（4）疾病进展迅速。
常用的评估SFN 的方法：（1）皮肤活检PGP9.5 免疫组织化学染色表皮神经纤维密度（intraepidermal nerve fiber density，IENFD）减少是诊断SFN的“金标准”。IENFD活检结果具有良好的稳定性和重复性［26］。不足之处是该检查是有创的。（2）定量感觉测定是评估SFN的可靠手段［27］，可以定量评估深感觉和痛温觉的异常，评估参数包括热觉和冷觉阈值、热痛觉和冷痛觉阈值，定量感觉测定中的足部热觉和（或）冷觉阈值异常为诊断SFN 的标准之一。（3）角膜共聚焦显微镜可以通过检查角膜的神经支配，即时分析角膜神经密度和形态，被认为是目前研究SFN的重要工具［28‐29］。（4）皮肤交感反应可以检测交感神经节后C类纤维功能状态，有助于发现交感神经通路的异常，表现为潜伏时延长、波幅降低或引不出波形。
（二）诊断
1.DSPN 是一种排除性诊断，其诊断标准为：（1）具有明确的糖尿病病史；（2）在确诊糖尿病时或确诊之后出现的神经病变；（3）出现神经病变的临床症状，如疼痛、麻木、感觉异常等，5项检查（踝反射、振动觉、压力觉、温度觉、针刺痛觉）任意1项异常；若无临床症状，则5项检查任意2项异常也可诊断；（4）除外其他原因所致的神经病变，包括具有神经毒性的药物（如化疗药物）、维生素B12缺乏、颈腰椎疾病（压迫、狭窄、退行性变）、脑梗死、慢性炎症性脱髓鞘性神经病变、遗传性神经病变和血管炎、感染（如获得性免疫缺陷综合征）及肾功能不全引起的代谢毒物对神经的损伤。如根据以上检查仍不能确诊，需要进行鉴别诊断，可以进行神经电生理检查［2，30‐31］。
2.SFN诊断标准［32］：（1）疑似：存在长度依赖性的小纤维损伤的症状和（或）临床体征；（2）临床诊断：存在长度依赖性的小纤维损伤的症状和临床体征，同时神经传导测定正常；（3）确诊：存在长度依赖性的小纤维损伤的症状和临床体征，踝部IENFD改变和（或）足部定量感觉测定温度觉阈值异常，同时神经传导测定正常。
3.DSPN的诊断分层［32］：（1）确诊：有DSPN的症状或体征，同时神经传导测定或小纤维神经功能检查异常；（2）临床诊断：有DSPN的症状和1项以上阳性体征，或无症状但有2项以上阳性体征；（3）疑似：有DSPN的症状或体征（任意1项）；（4）亚临床：无DSPN的症状和体征，仅神经传导测定或小纤维神经功能检查异常。
4.DSPN的临床诊断流程：主要根据临床症状和体征，临床诊断有疑问时，可以进行神经电生理检查等。DSPN的诊断流程见图3［31］。
图3 DSPN诊断流程
二、自主神经病变
（一）CAN
要点提示：
1.应对有微血管病变和神经并发症的糖尿病患者进行CAN的症状和体征的评估。（E）
2.出现CAN 的症状或体征时，应排除其他可能导致CAN症状的共病或药物影响。（E）
3.对于无症状低血糖的患者，应进行CAN 症状或体征的评估。（C）
CAN早期可无症状，只有通过深呼吸降低心率变异性（heart rate variability，HRV）才能检测到。由于心脏迷走神经及交感神经功能紊乱，晚期可表现为静息状态下心动过速、直立性低血压。直立性低血压患者还可出现血压昼夜变化消失，夜间可出现仰卧位高血压以及餐后低血压表现，还可表现为运动不耐受、晕厥、无症状型心肌梗死、心搏骤停甚至猝死［33‐34］。可以采用HRV及体位变化时血压测定、24 h动态血压监测等方法协助诊断［2，33］。应对有微血管和神经并发症的糖尿病患者及无症状低血糖的患者进行CAN症状和体征的评估；此外，若出现CAN 的症状和体征时，应排除其他可能导致CAN症状的共病或药物影响。
1.筛查：（1）卧立位血压试验：患者在仰卧位的1 min内行两次血压测量，从仰卧位转换至直立倾斜试验体位或站立位后3 min内，每30秒测量一次血压，收缩压降低≥20 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或舒张压降低≥10 mmHg即为阳性，考虑为直立性低血压。
（2）有昼夜血压变化消失的患者，可行24 h动态血压监测。
（3）静息性心动过速：静息状态下心率>100次/min。
（4）HRV的检测［35‐37］：①深呼吸HRV：在深呼吸1~2 min期间进行心电图记录，以呼气期间最长R‐R间隔除以吸气期间最短R‐R间隔（E/I比值）作为评估HRV的指标。②卧立位HRV：患者从卧位开始起身时即进行心电图记录，站立后第20次心跳和第40次心跳之间的最长R‐R间隔除以站立后第5次心跳和第25 次心跳之间的最短R‐R 间隔（30∶15比值）作为评估卧立位HRV的指标。正常人在深呼吸或体位改变时，心率会加快，HRV增高，而在CAN患者，其心率可能无变化，HRV 下降。③Valsalva动作HRV：嘱患者行Valsalva吸气屏息动作，同时记录心电图，Valsalva比值=最大RR间期/最小RR间期。需要注意的是，Valsalva动作会增加胸腔内压、眼内压和颅内压，可能与眼内出血或晶状体脱位有关。在缺乏循证证据的情况下，至少应当避免增生性视网膜病变患者行Valsalva动作检查。
2.诊断：CAN的诊断依据临床症状和（或）体格检查，常见症状包括心悸、头晕、虚弱无力、视力障碍、晕厥等。异常体征包括静息性心动过速、直立性低血压及HRV下降。
（1）可能或早期CAN：一项HRV结果异常。
（2）确诊CAN：至少两项HRV结果异常。
（3）严重或晚期CAN：除HRV结果异常之外，还存在直立性低血压［35‐36］。
（二）胃肠道自主神经病变
要点提示：
1.对有糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变和（或）糖尿病肾病的患者应进行胃轻瘫的评估，需要评估上述患者是否存在非预期的血糖波动、进食后的早期饱腹感、腹胀以及恶心呕吐等症状。（C）
2.在进行专门的胃轻瘫测试之前，需要排除其他已知的改变胃排空的原因，如使用阿片类药物，或胰高糖素样肽‐1受体激动剂以及器质性病变造成的胃排出道梗阻等，后者需要特殊的检查。（C）
3.胃轻瘫评估可用如下方法：进食可消化的固体食物后4 h内，每隔15 min用进行闪烁显像扫描检查，以评估胃排空；或者进行13C‐辛酸呼气试验。（B）
胃肠道自主神经病变的主要临床表现包括食管动力障碍、胃食管反流、胃轻瘫、腹泻、大便失禁和便秘等。胃轻瘫主要表现为恶心、呕吐、早饱、腹胀感及上腹疼痛［38‐39］。在诊断胃轻瘫之前需排除胃排出道梗阻或其他器质性原因。胃电图、胃排空闪烁扫描（测定固体和液体食物排空的时间）等有助于诊断［2］。13C‐辛酸呼气试验作为无创、简便和可靠的评价胃排空的手段，与核素法具有较好相关性。
1.筛查：（1）在进行消化系统自主神经病变筛查前，首先应排除其他原因所致的消化系统疾病。对于有糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变和（或）糖尿病肾病的患者应进行胃轻瘫的评估，需要评估患者是否存在非预期的血糖波动、进食后的早期饱腹感、腹胀以及恶心呕吐等症状。在进行胃轻瘫测试之前，需要排除其他改变胃排空的原因，如使用阿片类药物，或胰高糖素样肽‐1（glucagon‐likepeptide‐1，GLP‐1）受体激动剂以及器质性病变造成的胃排出道梗阻等，后者需要特殊的检查。
（2）筛查方法：①上消化道内镜和食管24 h动态pH值监测评估：可用于诊断胃食管反流。②胃排空闪烁扫描：受检者在空腹状态下10 min内摄取标准的低脂肪放射性标记的食物，并在进食后4 h内每隔15 min进行一次显像扫描，延迟胃排空定义为2 h胃内容物>60%或4 h胃内容物>10%。③胃电图。④胃排空呼气试验：患者服用含13C的物质（常用13C‐辛酸），4~6 h后测量通过呼气所产生的二氧化碳。有文献报道，胃排空呼气试验的准确度接近胃排空闪烁扫描［38‐39］。
2.诊断：（1）胃轻瘫：胃排空闪烁扫描为诊断胃轻瘫的“金标准”［40］。扫描前需要优化血糖水平，以避免假阳性结果。13C‐辛酸呼气试验及胃电图也有助于诊断胃轻瘫［41］。
（2）其他消化道功能紊乱：①小肠功能障碍：没有特异性的诊断性试验，但测压法可以明确是否存在肠道动力异常。②大肠功能障碍：钡剂测压可辅助诊断。③胆囊功能障碍：功能超声可辅助诊断［42］。
（三）泌尿生殖道自主神经病变
要点提示：
1.针对糖尿病患者应每年询问患者的性欲以及达到和维持勃起的能力，以筛查是否存在男性勃起功能障碍。（C）
2.针对反复尿路感染的糖尿病患者应评估是否存在诸如夜尿症、性交时疼痛等症状，以筛查是否存在下尿路刺激症状和女性性功能障碍等其他形式的糖尿病神经病变。（E）
泌尿生殖道自主神经病变表现为性功能障碍和膀胱功能障碍。性功能障碍在男性可导致勃起功能障碍（erectile dysfunction，ED）和（或）逆向射精，在女性表现为性欲降低、性交时疼痛增加、性唤起能力降低以及阴道润滑性下降。膀胱功能障碍表现为夜尿、尿频、尿急、尿流速降低、尿潴留及尿路感染等［2］。
1.筛查：针对糖尿病患者每年应询问患者的性欲以及达到和维持勃起的能力，以筛查是否存在男性ED。对于ED患者应进行性激素水平的测定以排除性腺机能减退，还应该排除药物及其他原因所导致的病变。超声检查可用于判定膀胱容量、膀胱残余尿量等以确定神经源性膀胱。对于患有复发性尿路感染、肾盂肾炎、尿失禁的患者，应评估是否存在诸如夜尿症、性交时疼痛等症状，以筛查是否存在下尿路症状和女性性功能障碍等其他形式的糖尿病神经病变，并进行膀胱功能评估：首先通过膀胱残余尿量评估糖尿病性膀胱功能障碍，若有必要，再通过全面尿动力学检查进一步评估［2，43］。尿动力学检查包括自由尿流率测定、膀胱压力容积测定术、排尿性尿道压力分布测定术、排尿性膀胱尿道造影术和影像尿动力学检查术等［44］。
2.诊断：（1）ED：诊断应包括全面的病史询问，如性生活史、药物使用、危险因素评估和社会心理因素等，其他检查还包括评估夜间阴茎肿胀、阴茎多普勒超声、阴茎球‐海绵体反射、阴茎背侧感觉神经传导、阴茎交感皮肤反应的振幅和潜伏期以及阴部神经体感诱发电位等［45］。应在确定ED的体征和症状并排除其他原因（如性腺机能减退）后作出诊断。
（2）膀胱功能障碍：亦称为神经源性膀胱，表现为尿失禁、夜尿多、尿频、尿急、尿潴留、排尿无力等。对于有反复下尿路感染、肾盂肾炎、尿失禁或尿潴留的糖尿病患者，建议进行膀胱功能评估［45］。膀胱测压（包括排尿前后膀胱容量评估）、尿动力学检查等可辅助诊断糖尿病膀胱自主神经病变［42］。超声检查可判定膀胱容量、残余尿量，有助于诊断糖尿病神经源性膀胱［31］。
（四）泌汗功能障碍
泌汗功能障碍主要表现为多汗症或无汗症，出汗减少可导致患者皮肤干燥、龟裂，增加发生感染的风险。泌汗功能障碍是远端SFN中最早可检测到的神经生理异常表现之一，传统的检测手段有定量泌汗轴突反射检测和皮肤交感反应，近年来有一些新型设备在临床上被证明有良好的实用性，如Sudoscan 电导分析仪、神经贴片（Neuropad）等。Sudoscan电导分析仪是一种新型简单、迅速、无创且重复性好的评估泌汗功能的手段［46‐47］，其原理是基于汗液氯化物浓度测量手和脚上的电化学皮肤电导，并根据汗液氯化物和镍电极之间的电化学反应对汗腺功能进行精确评估。神经贴片是一种测量脚底表面汗液产生的简单易行的测试工具［48‐49］，工作原理基于钴化合物的颜色变化，对DSPN也具有一定的诊断能力。
（五）无症状低血糖
对低血糖感知异常，当支配内分泌腺体的自主神经发生病变时，糖尿病患者在低血糖时应激激素如儿茶酚胺、生长激素等分泌常延迟或减少，造成患者对低血糖感知减退或无反应，低血糖恢复的过程延长，严重时可危及生命，因此，应加强血糖监测，及时处理［31］。
（六）瞳孔功能异常
研究发现，CAN患者的瞳孔反应显著下降，主要表现为瞳孔直径减小、对可卡因和磷脂酰胆碱测试的反应减弱、使用滴眼液后瞳孔大小不均等［50］。
三、单神经病变
糖尿病患者比非糖尿病患者更容易发生单神经病变［51］，糖尿病单神经病变常累及正中神经、尺神经、桡神经和腓总神经［52］。颅神经病变较罕见，一般为急性发作，最容易累及动眼神经，表现为上睑下垂，累及其他颅神经（包括Ⅳ、Ⅵ和Ⅶ）时表现为面瘫、面部疼痛、眼球固定等，通常会在几个月内自行缓解［52］。同时累及多个单神经的神经病变为多发性单神经炎，需与多发性神经病变相鉴别。
四、神经根或神经丛病变
糖尿病神经根神经病变，又称糖尿病性肌萎缩症或糖尿病性多神经根神经病变，通常累及腰骶神经丛［53‐55］，主要发生在T2DM患者中。患者通常表现为大腿单侧剧烈疼痛和体重减轻，然后是运动无力、肌萎缩，该疾病通常是自限性的［54‐55］。
第六章 防治
要点提示：
1.T1DM 患者尽早积极控制血糖以预防或延缓DSPN及CAN的发生发展。（A）
2.T2DM 患者应积极控制血糖以预防和延缓DSPN的发生发展。（B）
3.对于病情较晚期、有多种危险因素和共病的T2DM 患者，单一强化血糖控制对预防DSPN的效果有限，目标应为以患者为中心的综合管理。（B）
4.针对有多种危险因素的T2DM 患者应制定综合管理的血糖控制目标以预防CAN 发生发展。（C）
5. 在糖尿病前期、代谢综合征以及T2DM 患者中，推荐生活方式干预用于预防DSPN 的发生。（B）
6.可以考虑改变生活方式以改善糖尿病前期患者的CAN。（C）
一、预防
糖尿病神经病变的危害巨大，但目前尚无针对糖尿病神经损伤的特殊治疗手段。此外，糖尿病神经病变早期的临床表现常较隐匿、易被忽略，待临床作出诊断时，其往往已处于不可逆阶段［56］。因此，积极预防和早期干预糖尿病神经病变尤为重要。
（一）血糖控制
糖尿病神经病变的发病率和严重程度与高血糖的持续时间和血糖水平呈正相关［57］，高血糖所诱导的微血管病变及表观修饰改变在后期血糖控制良好的情况下依然存在，并且该损害不可逆［58］。因此，早期控制血糖具有重要意义。
强化血糖控制对降低T1DM 患者发生神经病变的作用是肯定的［59‐60］，血糖控制越严格，患者受益越多。研究表明，良好的血糖控制不仅能降低T1DM患者DSPN发生率，也能减少糖尿病自主神经病变的发生［61‐62］。T1DM患者早期血糖控制接近正常，可以有效地预防DSPN和CAN的发展［63‐64］。
然而，血糖控制在T2DM中所起的作用尚存在争议。在包括控制糖尿病患者心血管疾病风险性行动（Action to Control Cardiovascular Risk inDiabetes，ACCORD）研究等在内的多个针对T2DM患者的研究结果显示，控制血糖并不能明显减少神经病变的发生或仅具有一定的延缓神经病变进展的作用［65‐66］。虽然T2DM血糖控制接近正常使神经病变的获益证据没有T1DM强，但是一些研究证实可以轻度延缓神经病变的进展［65，67］。存在于T1DM和T2DM之间的这种差异，除了与研究设计不同有关，还提示T2DM 神经病变的发病机制可能较T1DM复杂，临床评估及治疗更加困难。在控制血糖的同时，要平衡血糖控制的益处与所致的不良风险，寻求最佳的血糖控制水平。针对有多种危险因素的T2DM患者建议制定综合管理的血糖控制目标以预防CAN发生发展。
（二）改善生活方式
健康的生活方式可以降低糖尿病神经病变的发病风险，延缓危险因素发展的进程，也是糖尿病神经病变的一级预防策略。在糖尿病前期、代谢综合征以及T2DM患者中，推荐生活方式干预以预防DSPN的发生。对于患有CAN的糖尿病前期患者，考虑改变生活方式以改善症状。
英国的一项前瞻性研究表明，除了血糖控制外，神经病变的发生率与潜在的心血管危险因素有关，包括甘油三酯水平升高、体重指数增加、吸烟和高血压等［57］。长期规律、合理的运动可减轻体重，改善脂质代谢，控制血糖、血压，降低糖尿病神经病变的发病率［68‐69］。除此之外，运动还可以促进神经纤维的再生，有助于糖尿病神经病变的防治［68］。因此，倡导在糖尿病人群中积极开展健康教育，以帮助其确立科学和理性的防治观念与目标，提高对神经病变的预防意识，使患者保持健康的生活方式。
二、治疗
（一）针对病因和发病机制治疗
目前针对糖尿病神经病变的病因和发病机制治疗包括控制血糖、营养神经、抗氧化应激、抑制醛糖还原酶活性、改善微循环等；一些中药也可以用于糖尿病神经病变的治疗。
1.营养神经药物
甲钴胺：作为活性维生素B12制剂，较非活性维生素B12更易进入神经细胞内，可以促进神经元内核酸和蛋白质的合成，对髓鞘形成和轴突再生具有显著的促进作用，能够修复损伤的神经细胞，改善神经传导速度。甲钴胺可明显改善糖尿病神经病变患者的临床症状、体征以及神经传导速度［70‐71］。推荐用法：甲钴胺针剂500~1 000 μg/d 肌内注射或静脉滴注2~4 周，其后给予甲钴胺片500 μg，每日3次口服，疗程至少3个月。该类药物安全性好，无明显不良反应。
2.抗氧化应激药物
α‐硫辛酸（简称硫辛酸）：是一种强有力的抗氧化因子，能够通过抑制脂质过氧化，增加神经营养血管的血流量，提高神经Na+‐K+‐ATP酶活性，直接清除活性氧簇和自由基，保护血管内皮功能。α‐硫辛酸600 mg/d静脉滴注3周，可改善神经感觉症状（神经病变主觉症状问卷评分）和神经传导速度［72‐73］。600 mg/d长期口服亦可改善神经电生理改变，减轻及延缓神经损害的发展，建议早期给予治疗［74］，Meta分析表明口服α‐硫辛酸与注射剂型的临床疗效相当［75］。此外，硫辛酸在改善糖尿病患者胃轻瘫［76‐77］、男性勃起功能障碍［78‐79］方面也有一定的疗效。推荐用法：α‐硫辛酸600 mg/d，疗程3个月；症状明显者先采用α‐硫辛酸针剂600 mg/d静脉滴注2~4周，其后600 mg/d口服序贯治疗，该药安全性良好。
3.抑制醛糖还原酶活性药物
依帕司他：是一种醛糖还原酶抑制剂，能抑制多元醇通路异常、改善代谢紊乱，有效改善糖尿病神经病变的主观症状和神经传导速度。依帕司他单药长期治疗可以有效改善糖尿病神经病变的症状，并延缓疾病的进展，尤其是对血糖控制良好、微血管病变轻微的患者［80］。依帕司他联合α‐硫辛酸（600 mg/d）或甲钴胺治疗糖尿病神经病变，均优于单药治疗［81］。此外，依帕司他还可以改善糖尿病CAN［82］、糖尿病胃轻瘫［83］、糖尿病ED［84］和瞳孔光反射减退［85］。推荐用法：成人剂量每次50 mg，每日3次，于餐前口服，疗程至少3个月。长期应用耐受性较好，不良反应较少。
4.改善微循环药物
（1）前列腺素及前列腺素类似物：可增加血管平滑肌细胞内环磷酸腺苷（cyclic adenosinemonophosphate，cAMP）含量、舒张血管平滑肌、降低血液黏度、改善微循环。前列腺素E1能改善DSPN症状、体征以及神经传导速度。口服贝前列腺素钠也有类似作用［86］。前列腺素E1 联合甲钴胺［87］或α‐硫辛酸治疗［88］，临床效果和神经传导速度的改善均优于单药治疗。推荐用法：前列腺素E1脂微球载体制剂10 μg/d静脉滴注2周，然后序贯给予贝前列腺素钠20~40 μg，每日2~3次口服，连续治疗8周。该类药物安全性好，不良反应发生率低，主要是胃肠道反应，静脉制剂主要是静脉炎。
（2）己酮可可碱：通过抑制磷酸二酯酶活性使cAMP含量升高，扩张血管，改善微循环；并具有抗炎、抑制血小板黏附聚集和预防血栓生成作用。己酮可可碱400 mg/d使用2个月可明显加快DSPN患者神经传导速度［89］，改善糖尿病神经病变的症状［90］。推荐用法：静脉注射或静脉缓慢滴注，一次0.1~0.2 g，每日1~2 次，每日最大剂量不应超过0.4 g，连续使用8周；口服的缓释片每日1~2次，一次0.4 g，连续使用8周。该药无明显不良反应。
（3）胰激肽原酶：能够扩张小动脉增加毛细血管血流量、激活纤溶酶、降低血液黏度、改善血液流变学和组织灌注。还具有抑制血小板聚集、防止血栓形成、改善血液循环等作用，在改善DSPN症状及体征以及神经传导速度方面，与前列腺素E1脂微球载体制剂相似［42，91］。推荐用法：胰激肽原酶每日40 U，肌肉注射，连续10 d，然后隔天肌内注射一次，连续20 d作为一个疗程。口服制剂为120~240U/次，每日3次，疗程3个月。不良反应包括偶有皮疹、皮肤瘙痒等过敏现象及胃部不适和倦怠等感觉，停药后消失。
（4）巴曲酶：具有降解纤维蛋白原，改善高凝、高黏状态和微循环障碍的作用。首次剂量10 BU，以后隔日给5 BU，30 BU为1个疗程，可有效改善麻木、冷感等症状及神经传导速度，安全性较好，偶见注射部位止血延迟［92］。
5.改善细胞能量代谢药物
乙酰左卡尼汀：由肉碱乙酰转移酶催化生成，可促进细胞能量合成。其作用机制包括刺激脑内有氧代谢、减轻细胞氧化应激损伤、减轻细胞兴奋毒性作用等，并能通过减少突触的谷氨酸浓度起到减轻痛觉过敏的作用，与神经系统疾病关系紧密。乙酰左卡尼汀能有效缓解糖尿病神经病变患者的疼痛［93］，还可以改善其神经纤维再生和振动知觉，改善糖尿病神经病变患者神经电生理参数［94］。推荐用法：口服250~500 mg，每日2~3 次，疗程6 个月。该药安全性较好，不良反应少。
6.中药
一些具有活血化瘀作用的植物药及中药制剂也常被用于糖尿病神经病变的治疗，如木丹颗粒、复方丹参滴丸。
（1）木丹颗粒：主要包含丹参、元胡、当归等，是益气活血、通络止痛的中药复方制剂，对糖尿病患者的神经损伤有修复作用。木丹颗粒在治疗DSPN方面与甲钴胺有同等疗效［95］。推荐用法：一次1袋（7 g），每日3次，饭后30 min服用，用温开水冲服。4周为一疗程，可连续服用两个疗程。
（2）复方丹参滴丸：由丹参、三七、冰片等药物组成，可提高机体抗凝和纤溶活性，抑制血小板聚集和血栓形成，并可以阻断羟自由基的产生和阻止脂质过氧化。复方丹参滴丸单用或者联合甲钴胺均可以改善DSPN 患者的症状及神经传导速度［86‐87］。用法用量：每次15丸，每日3次，3个月为一疗程，不良反应偶见胃肠道不适。
（二）DSPN的治疗
DSPN患者除了可以用上述针对病因和发病机制的药物治疗以外，在痛性DSPN患者还需要应用某些止痛药物治疗。
1.痛性DSPN的治疗
要点提示：
1.治疗糖尿病神经病理性疼痛，应考虑首先选用普瑞巴林或度洛西汀。（A）
2.考虑到患者的社会经济情况、共患病和潜在的药物相互作用，加巴喷丁也可以作为一种有效的初始治疗药物。（B）
3.三环类抗抑郁药也可有效减轻糖尿病患者的神经病理性疼痛，但其具有较高的发生严重不良反应的风险，故应谨慎使用。（B）
4.鉴于成瘾和其他并发症的高风险，阿片类药物，包括他喷他多和曲马多，不推荐作为治疗DSPN相关疼痛的一线或二线药物。（E）
严重的神经痛影响糖尿病患者的生活质量，包括活动受限、抑郁、社会功能受损［96］。目前还没有强有力的证据支持血糖控制和生活方式干预能够改善糖尿病和糖尿病前期的神经痛，因此，针对这部分患者建议进行药物疼痛管理［97］。
出于对治疗神经痛药物有效性、安全性及不良反应的综合考量，治疗策略的剂量调整应考虑疼痛的缓解程度、治疗的依从性、药物的不良反应等多方面因素，以减轻疼痛、提高患者生活质量［98‐100］。痛性DSPN的治疗以药物治疗为主，根据病情也可以酌情使用非药物治疗。
（1）药物治疗：
①抗惊厥类药：此类药物是γ‐氨基丁酸的类似物或衍生物，为电压门控钙离子通道α2‐δ亚基的配体。此类药物包括普瑞巴林、加巴喷丁和卡马西平等。普瑞巴林是研究最透彻的DSPN治疗药物，大多数研究证实普瑞巴林能够至少改善DSPN 疼痛的30%~50%［101‐102］，也有部分研究没有获得有效性的数据，尤其是那些治疗抵抗的痛性神经病变患者［98，101］。在高龄患者中的药物不良反应更明显，可以通过减少起始剂量，逐渐递增剂量来缓解。初始剂量为25~75 mg，每日1~3次，推荐剂量为300~600 mg/d［2］。加巴喷丁能够有效地控制疼痛，且更经济实惠，但是美国食品和药品监督管理局（Foodand Drug Administration，FDA）没有批准适应证［103］。初始剂量为100~300 mg，每日1~3次，推荐剂量为900~3 600 mg/d。治疗糖尿病神经病理性疼痛，推荐首选普瑞巴林。考虑到患者的社会经济情况、共患病和潜在的药物相互作用，加巴喷丁也可以作为一种有效的初始治疗药物。
②5‐羟色胺‐去甲肾上腺素再摄取抑制剂：此类药物主要的作用机制为抑制5‐羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取。其中，度洛西汀被认为是有效的痛性DSPN 治疗药物。它是一种选择性去甲肾上腺素和5‐羟色胺再摄取抑制剂。多项临床研究结果表明，度洛西汀60~120 mg 日剂量范围对痛性DSPN治疗有效［98，101‐102］。此外，它还能提高与神经病变相关的生活质量［104］。初始剂量为20~30 mg/d，推荐剂量为60~120 mg/d。文拉法辛虽然对痛性DSPN有一定治疗效果，但目前并未获批。度洛西汀和普瑞巴林推荐级别相同，也是推荐的首选用药。
③三环类抗抑郁药：本类药物属于非选择性单胺摄取抑制剂，可以通过增加突触内单胺水平来直接影响下行性神经元的活性。尽管未经FDA 批准，但阿米替林是最常用的三环类药物。大量随机对照试验和Meta分析肯定了三环类抗抑郁药特别是阿米替林在治疗痛性DSPN的效果［105］。然而，因其具有较高的产生严重不良反应的风险，故应谨慎使用。特别在老年患者中，由于药物胆碱能的不良反应常常会限制其使用，所以应从小剂量开始，视病情酌情用量。推荐初始剂量为10~25 mg/d，维持剂量为25~100 mg/d。其主要不良反应为心律失常，因此在初次使用此类药物前应充分评估患者心血管情况。对于有心脏疾病或者高度怀疑心脏疾病的患者应谨慎使用。
④阿片类药物：阿片类激动剂是一种作用于中枢的麻醉镇痛药，常用于痛性DSPN治疗。此类药物包括他喷他多和曲马多。他喷他多通过激动阿片类受体和抑制去甲肾上腺受体发挥止痛作用，其治疗痛性DSPN的有效性并不确定［101］。鉴于高成瘾性和安全问题，以及轻度缓解疼痛的特点，他喷他多不作为糖尿病神经痛治疗的一线或二线治疗用药。曲马多是一种阿片类受体弱激动剂，具有缓解疼痛的作用，同时可以抑制去甲肾上腺素和5‐羟色胺的再摄取。尽管与其他阿片类药物相比，曲马多的滥用可能性较低，但仍存在一定的安全隐患，不建议将其作为一线或二线药物。
值得注意的是，三环类抗抑郁药去甲替林以及抗癫痫药卡马西平尽管并没有获批，但可能对治疗痛性DSPN有效［2，99，101］。
⑤局部用药：局部外用的8% 辣椒素贴片Qutenza已经于2020年7月获得FDA批准，可以用于成人患者痛性DSPN 的治疗。利多卡因贴剂亦有研究证明可以显著减少疼痛，提高患者生活质量［106］。
（2）非药物治疗：
①针灸治疗：结合祖国医学的理论，针灸镇痛在临床上已被广泛接受。国内外均有研究证实针灸对于痛性DSPN有一定的治疗效果［107‐108］。
②电刺激治疗：包括经皮神经电刺激治疗、脊髓电刺激治疗和调频电磁神经刺激等。一项早期荟萃分析显示，绝大多数的电刺激治疗，可以不同程度地缓解患者疼痛的症状［109］。
痛性DSPN的管理流程见图4［2］。
参考文献 略
来源：中华糖尿病杂志
