编者按：第四军医大学西京医院姬秋和教授团队2月18日于Frontiers in Cellular and Infection Microbiology杂志上发表重要研究成果，题目为“The Fecal Microbiota Is Already Altered in Normoglycemic Individuals Who Go on to Have Type 2 Diabetes”，研究证明：2型糖尿病（T2D）患者在未患病血糖正常时粪便微生物群已经发生变化。这表明粪便微生物群变化可能为T2D的发生机制提供了新的研究方向，并为确定T2D风险个体提供了新的临床视角。

研究背景

越来越多的证据表明，肠道菌群在宿主代谢中发挥重要作用，而肠道菌群与包括2型糖尿病在内的很多疾病之间存在广泛关联。此外，据报道降糖药物通过改变肠道菌群的组成和功能来降低血糖。例如，二甲双胍会增加产生短链脂肪酸（SCFA）的细菌，而已知短链脂肪酸可改善葡萄糖升高。综上所述，肠道菌群在2型糖尿病发病机制中的作用亟需探讨。

研究方法

采用嵌入式病例对照研究方法，选择居住环境相似的个体，对341例血糖正常者进行了4年随访，其中共有30例研究对象在4年的随访时间内进展为T2D患者，33例研究对象进展为糖尿病前期患者，其他研究对象经匹配后构成两个对照组。对基线检查时收集的粪便样本（发生T2D、糖尿病前期和对照组：分别为n=30、33和63）进行了宏基因组测序。

研究结果

• NGR-T2D组与对照组相比粪便微生物群存在差异性

与对照组相比，后发展为T2D的研究对象（NGR-T2D组）在血糖正常时，肠道长双歧杆菌（Bififidobacterium longum）、未分类的粪芽孢菌属（Coprobacillus）和殊异韦荣菌（Veillonella dispar）的丰度较低，而人罗斯拜瑞氏菌（Roseburia hominis）、本氏卟啉单胞菌（Porphyromonas bennonis）和未分类的帕拉普氏菌属（Paraprevotella）的丰度较高（图1B）。这些观察结果表明肠道菌群中的特定物种可能与宿主血糖调节相关。

• 粪便微生物群与血糖的相关性

研究通过探讨微生物群和血糖之间的相关性，进一步说明了肠道菌群和T2D之间的相关性。研究人员总共从22个参数中识别出25对明显且稳健的关系（P<0.05），包括16种肠道细菌和6种葡萄糖水平指标。通过使用Spearman相关系数，共确定了7个正相关和18个负相关，与葡萄糖水平相关的大多数物种属于放线菌门（Actinobacteria）和厚壁菌门（Firmicutes）。

在所有测试的肠道细菌中，在NGR-T2D组中发现3种肠道细菌的丰度降低，并与葡萄糖水平呈负相关（图1C）。引人注目的是长双歧杆菌（图1D），其丰度与Follow-FPG（4年随访时的空腹血糖）、Follow-2 h PG（4年随访时为餐后2小时血糖），以及4年随访后和基线时间之间FPG和2h PG的差异均呈负相关（r=0.344，P<0.001；r=-0.229，P<0.01；r=-0.264，P<0.01；r=-0.182，P<0.05）。另外两个物种是未分类的粪芽孢菌属（Coprobacillus）和殊异韦荣菌（Veillonella dispar）。

研究人员还观察到，未分类的帕拉普氏菌属（Paraprevotella）和韦荣氏球菌属（Veillonella）分别与尿酸和HDL-C相关，未分类的粪芽孢菌属（Coprobacillus）与丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶相关。此外，某些菌群的丰富度，包括狄氏副拟杆菌（Parabacteroides distasonis）、粘滑罗丝菌（Rothia mucilaginosa）和平常拟杆菌（Bacteroides plebeius），与其他代谢指标（脂质、尿酸、氨基转移酶）相关。

图1  粪便菌群与T2D关系

• NGR-T2D组人群肠道菌群的功能特征

为了确定健康受试者和将继续发展为T2D的患者的肠道菌群的功能特征，研究人员使用KOs法分析了所有受试者的粪便菌群。实验发现NGR-T2D组参加碳水化合物的代谢途径（包括果糖、甘露糖代谢、淀粉、蔗糖代谢、氨基糖和核糖代谢）和甲烷代谢的肠道菌群数量增加。而对照1组受试者参加氨基酸代谢途径（包括精氨酸、脯氨酸、酪氨酸和苯丙氨酸代谢；苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸生物合成）、脂多糖生物合成、脂肪酸代谢、膜转运（包括细菌分泌系统和ABC膜转运蛋白）、外源性化学物质的生物降解和新陈代谢的肠道菌群数量增加（图2）。因此，这表明在两组人群肠道微生物对糖代谢、甲烷代谢、氨基酸代谢、脂肪酸代谢和膜转运的基因通路（KEGG）也发生了变化。

图2  各组人群肠道菌群的功能特征

研究讨论

研究发现，在血糖正常人群中，肠道长双歧杆菌在基线时的丰度与FPG和2h PG呈负相关，这表明双歧杆菌耗尽的健康个体可能具有更高的T2D患病风险。此外，口服双歧杆菌菌种可以改善高脂饮食小鼠和肥胖糖尿病模型小鼠的胰岛素抵抗和葡萄糖耐量。这表明双歧杆菌可能在预防T2D的发展中起重要作用。但是，尚无任何研究调查双歧杆菌对人类T2D的预防作用。

此外，大量研究表明，肠道菌群、饮食和宿主遗传学之间的相互作用可能是异常葡萄糖代谢发展的起始因素，肠道微生物产生的代谢产物可能在葡萄糖调节受损（包括调节胰岛素敏感性）中发挥重要作用。而双歧杆菌与许多潜在的健康促进代谢产物的产生有关，包括短链脂肪酸（SCFA）、共轭亚油酸和细菌。研究还显示，血糖正常个体的微生物群组成差异与未来T2D的发作有关。因此，研究人员假设补充双歧杆菌可能会阻止高危人群中T2D的发生，根据这一假设可在未来进行更多的动物实验和临床试验以进行验证并阐明具体机制。

研究总结

该项研究旨在探讨T2D患者在血糖正常时粪便微生物群的特征，并揭示其肠道微生物群的改变早于葡萄糖调节受损的发生。肠道微生物群的改变可成为今后糖尿病诊断的新标志物，有助于识别高危人群和制定治疗方案来改善广大糖尿病患者的预后。

参考文献  略

来源：《国际糖尿病》编辑部