同型半胱氨酸(Hcy)是蛋氨酸代谢中间产物，是一种含硫基的氨基酸。1964年Gibson等首先报道高同型半胱氨酸血症与血管性疾病和血栓形成相关， 1969年Mcully提出 Hcy可能与动脉粥样硬化有关[1]。随着近30年的深入研究，众多资料表明高Hcy血症(hHcy)是心脑血管病变的一个独立危险因素。糖尿病(DM)大、微血管病变是DM患者致死致残的重要原因，近年研究发现hHcy与DM及其慢性并发症密切相关，是其血管病变的新型危险因素。
1 同型半胱氨酸的代谢及高同型半胱氨酸血症的形成
在人体内，Hcy主要有三条代谢途径: 1)在以维生素B6为辅基的胱硫醚β-合成酶(CBS)的作用下,与丝氨酸结合形成胱硫醚,再进一步转变为半胱氨酸,最终随尿降解排出体外。 2)进入以维生素B12或甜菜碱为甲基供体的蛋氨酸再循环即再甲基化途径。 3)任何原因引起前两条代谢途径障碍时，升高的Hcy在氨基酰-tRNA合成酶的作用下，生成同型半胱氨酸硫内酯(HcyT)[2]。正常人血浆Hcy呈正偏态分布，目前比较公认的参考范围是5～15μmol/L。 1992年Kang提出可以根据Hcy升高的水平将Hcy血症分为三度: 16～30μmol/L为轻度、 30～100μmol/L为中度、>100μmol/L为重度。任何导致其代谢所需酶或辅因子缺陷以及代谢底物的异常均可影响Hcy浓度。hHcy是指空腹或蛋氨酸负荷后血清Hcy浓度超过正常参考值范围的两个标准差。
2 DM与Hcy
胰岛素作为体内唯一降糖激素，可以调节糖、蛋白质及脂肪三大物质代谢。DM患者由于胰岛素相对/绝对缺乏或作用障碍，有可能影响Hcy的分解代谢，导致hHcy血症。郭清华等[3]研究表明2型 DM患者血Hcy浓度高于正常对照组，且与BMI、空腹和餐后血糖及糖化血红蛋白呈正相关，说明Hcy浓度增高可能与 DM胰岛素抵抗的程度和代谢控制差有关。有报道应用葡萄糖钳夹试验产生的高胰岛素血症，可使正常人血Hcy降低，而伴胰岛素抵抗的2型 DM患者，无论给予大、小剂量胰岛素， 血浆总Hcy都无明显变化。我科研究发现糖耐量受损者其血浆Hcy水平高于糖耐量正常者，可能与叶酸、VitB12的缺乏及胰岛素抵抗的加重有关。杨国庆等[4]研究发现高脂诱导的胰岛素抵抗与大鼠血浆Hcy水平升高有关，吡格列酮可能通过减轻胰岛素抵抗降低血浆Hcy浓度，所以胰岛素相对缺乏和胰岛素抵抗可能为2型DM患者总Hcy升高的原因之一。
3 同型半胱氨酸与糖尿病大血管病变
近年的研究表明Hcy与DM大血管病变(冠状动脉病变、脑血管病变、外周血管病变)显著相关。Okada[5]等观察145例2型DM患者，根据有无血管狭窄分为两组，结果显示血管狭窄组的血浆Hcy水平明显高于无血管狭窄组，证明了2型DM患者冠状动脉疾病的严重程度与血浆Hcy水平存在相关性，且DM合并hHcy血症患者的冠状动脉粥样硬化疾病评分最高。Munshi等[6]发现，在男性DM患者中,有大血管并发症的患者蛋氨酸负荷后血Hcy水平明显高于无并发症组和正常对照组，有大血管并发症的2型DM患者hHcy血症的发生率及蛋氨酸负荷后Hcy曲线下面积增加的发生率均高于年龄相匹配的正常对照组。
4 同型半胱氨酸与糖尿病微血管病变
4.1 同型半胱氨酸与糖尿病肾病 慢性肾脏疾病(CKD)是一个全球的公共卫生问题，糖尿病正成为其首要原因。高血压、血脂紊乱、年龄等是老年2型糖尿病患者发生CKD的危险因素。Hoorn研究[7]随访正常白蛋白尿的患者6年，发现基线时血浆Hcy高于19μmol/L的患者发生微量白蛋白尿的危险是血浆Hcy低于9.1μmol/L患者的5.1倍，表明Hcy参与了微量白蛋白尿的发生。我们前期的研究也显示[8]MTHFR基因多态性与2型DM肾脏病变相关以及DN患者血浆Hcy明显增高，DN组hHcy发生率为29.5%，明显高于对照组的7.1%和无并发症组的8%[3] ;高同型半胱氨酸血症与白蛋白排泄率及糖尿病肾病有关，Hcy是独立于高血压、糖尿病、蛋白摄入和肾功能之外的影响尿蛋白排泄率的因素;肌酐升高合并蛋白尿组的患者脑梗塞、终末期肾病和透析的发生率明显高于其他组，肌酐进展速度快，Hcy可能参与了这一病理过程。动物研究发现[9]DM大鼠组(KA)与高蛋氨酸饮食的DM大鼠组(KB)与正常对照组相比，KB组病变最重,其肾小球硬化指数(GI)高于KA组(P<0.05)，且免疫组化显示肾脏ICAM-1的表达高低与病理变化一致，提示Hcy具有加重KKay小鼠DN程度的作用,此作用可能与上调ICAM-1的表达水平有关。我科进一步研究发现腹腔注射氰钴胺和甲钴胺或饮食添加叶酸和维生素B12可有效减轻DN，此作用可能与降低tHcy水平有关。
4.2 同型半胱氨酸与糖尿病视网膜病变 Hcy与视网膜病变之间的关系,各家报道不一。国外有学者[10]调查了625例研究对象，发现正常糖耐量视网膜病变发生率9.8%，糖耐量减退者为11.8%，新诊断的2型DM为9.4%，以前诊断的2型DM患者为32.3%。血清hHcy≤16μmol/L者视网膜病变发生率12%，>16μmol/L者为16.5%。校正年龄、性别、血糖、高血压等因素后，无DM者视网膜病变与hHcy无明显相关性，但在DM患者中，视网膜病变与hHcy明显相关(OR 3.44)。我们研究也发现DR组tHcy显著高于无并发症组和正常对照组,而且PDR亚组的tHcy及hHcy血症发生率也显著高于BDR组[11] 。
4.3 同型半胱氨酸与糖尿病神经病变 Hcy与DM神经并发症关系的研究相对较少，且存在一定争议。Ambrosch等[12]研究了65例2型DM患者,其中43例有神经并发症,在校正了病程、血肌酐、Hcy相关维生素、HbA1c等因素后证明Hcy是DM神经病变的独立危险因素。研究结果的不一致可能与以下因素有关:Hcy的细胞内代谢具有组织特异性,导致不同组织的特异病理改变;用于检测神经病变的手段不完善,目前对DM神经病变的诊断尚无统一标准,研究中的神经病变未得到充分评估。
5 Hcy致血管病变机制
过去多数学者认为Hcy通过氧化应激，刺激血管平滑肌细胞增殖，损伤血管内皮细胞，并损害内皮细胞依赖性舒张功能，抗凝和纤溶功能，黏附功能等多方面机制引起血管病变。近来有学者提出HcyT、蛋白质同型半胱氨酸化在其致病中可能发挥重要作用[13]。我们组织培养研究发现HcyT可使血管内皮细胞呈剂量依赖性发生凋亡[14]。且临床观察发现2型糖尿病大血管病变患者HcyT水平显著高于无并发症组[15]。HcyT因其酐键具高能量，在生理温度、pH(pK=7.1)下，合成释放入血后，极易与蛋白质赖氨酸ε-氨基反应，使蛋白质发生同型半胱氨酸化。同型半胱氨酸化的蛋白质结构、功能发生改变，蛋白质发生损伤。
6 高Hcy血症的治疗
目前对于hHcy的防治以干预其代谢途径降低Hcy为主要措施，临床主要应用叶酸、VitB12、维生素B6，且叶酸与甲钴胺对于降低Hcy具有协同作用。叶酸的推荐剂量为0.5～5mg/d，更高的剂量对于降低血Hcy不会更有效。瑞士心脏研究发现，接受叶酸、维生素B12、维生素B6降低Hcy治疗的PCI(经皮冠状动脉治疗)患者，其所有终点事件的危险性均低于对照组，特别是对再狭窄发生率的保护作用更大[16]。虽然VitB6、VitB12和叶酸的治疗对临床降低和消除高Hcy血症是迅速有效的，但是这种治疗能否改变动脉粥样硬化的病理过程使其临床症状缓解和消失,以及补充维生素后的远期效果如何、停药后有无反复、尚需进一步研究。我们短期小范围临床观察发现叶酸联合甲钴胺可降低血浆HcyT水平[17]。但临床上尚需大规模长期临床研究证实，并进一步探讨其对临床心血管疾病及糖尿病慢性并发症发生、发展的长期影响。
参考文献
[1] Mccully KS. Vascular pathology of homocysteinemia:implications for the pathogenesis of arteriosclerosis[J]. Am J Pathol, 1969, 56:111-128.[PubMed][2] Jakubowski H. Aminoacyl thioester chemistry of class II aminoacyl-tRNA synthetases[J]. Biochem, 1997, 36:11077-11085.[PubMed]
[3] 郭清华, 陆菊明, 潘长玉, 等. 2型DM微血管病变患者血浆同型半胱氨酸的变化及其机制的探讨[J]. 中国糖尿病杂志, 2002, 10:32-36.
[4] 杨国庆, 陆菊明, 柳红芳, 等. 吡格列酮对胰岛素抵抗大鼠血浆同型半胱氨酸水平的影响[J]. 中华内科杂志, 2005, 44:38-41.
[5] Okada E, Oida K, Tada H, et al. Hyperhomocysteinemia is a risk factor for coronary ateriosclerosis in Japanese patients with type2 diabetes[J]. Diabetes Care, 1999, 22:484-490.[PubMed]
[6] Munshi M, Stone A, Fink L, et al. Hyperhomocysteinemia following a methionine load in non-insulin dependent diabetes and macrovascular disease[J]. Metabolism, 1996, 45(1):133-135.[PubMed]
[7] Jager A, Kostense PJ, Nijpels G, et al. Serum homocysteine levels are associated with the development of microalbuminuria:The Hoorn Study[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2001, 21(1):74-81.[PubMed]
[8] 杨国庆, 陆菊明, 潘长玉. 亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性与2型DM微血管病变易感性的研究[J]. 中华内分泌代谢杂志, 2001, 17:224-227.
[9] 邹效漫, 郭清华, 陆菊明, 等. 高同型半胱氨酸血症对DM肾病小鼠细胞间黏附分子-1表达的影响[J]. 中华糖尿病杂志, 2004, 392:293-296.
[10] Hoogeveen EK, Kostense PJ, Eysink PE, et al. Hyperhomocysteinemia is associated with the presence of retinopathy in type 2 diabetes mellitus: the hoorn study[J]. Arch Intern Med, 2000, 160(19):2984-2990.[PubMed]
[11] 杨国庆, 陆菊明, 潘长玉. 血浆同型半胱氨酸浓度与2型DM视网膜病变的关系[J]. 中华内科杂志, 2002, 41:34-38.
[12] Ambrosch A, Dierkes J, Lobmann R, et al. Hyperhomocysteinemia and endothelial dysfunction in IDDM[J]. Diabetes Med, 2001, 18:185-192.[PubMed]
[13] Undas A, Perta J, Lacinski M, et al. Autoantibodies Against N-Homocysteinylated Proteins in Humans Implications for Atherosclerosis[J]. Stroke, 2004, 35(6):1299-1304.[PubMed]
[14] Weijun G, Juming L, Guoqing Y, et al. Effects of antioxidants on the reduction of homocysteine thiolactone-induced apoptosis in human umbilical vein endothelial cells[J]. J Geriat Cardiol, 2006, 3:107-111.
[15] 谷伟军, 陆菊明, 杨国庆, 等. 同型半胱氨酸硫内酯与2型糖尿病大血管病变的相关性研究[J]. 中国实用内科学杂志, 2007, 27:1356-1359.
[16] Schnyder G, Roffi M, Flammer Y, et al. Effect of homocysteine-lowering therapy with folic acid, vitamin B12, and viamin B6 on clinical outcome after percutaneous coronary intervention: the Swiss Heart study: a randomized controlled trial[J]. JAMA, 2002, 288(8):973-979.[PubMed]
[17] 谷伟军, 陆菊明, 杨国庆, 等. 甲钴胺及叶酸治疗对2型糖尿病同型半胱氨酸硫内酯解酶活性和血浆同型半胱氨酸水平的影响[J]. 中华医学杂志, 2007, 87:256-257.
