1.糖尿病预防研究方面的进展
    美国糖尿病预防计划（diabetes prevention program，DPP）研究结束后，所有3组受试者在经过强化生活方式干预的集体辅导后进入DPP结局研究（dpp outcome study，DPPOS），该研究的目的是明确强化生活方式干预组糖尿病预防作用是否长期存在。所有受试者均接受生活方式干预，但仍保留原DPP分组。经过6.8年的随访，研究小组最近公布了DPPOS研究结果。结果显示：在总共随访10年后，强化生活方式干预组的平均体重较DPP随机化时减少了2 kg（在DPP的第一年，平均体重减少了7 kg）。原二甲双胍组和安慰剂组的糖尿病发病率已经降低至与强化生活方式干预组相似的水平，但强化生活方式干预组的累积发病率仍是最低的，与安慰剂组相比，风险降低34%。上述结果表明，通过生活方式干预来预防或延缓糖尿病发生的作用可以持续至少10年。此外，原二甲双胍组和安慰剂组糖尿病发病率下降提示以集体辅导形式进行生活方式干预是行之有效的方法^[1]。
    2010年3月，那格列奈和缬沙坦治疗糖耐量受损人群的预后研究（nateglinide and valsartan in impaired glucose tolerance outcomes research，NAVIGATOR）结果在美国心脏病学会（American College of Cardiology，ACC）年会上公布，并且在《新英格兰医学杂志》同步在线发表。该研究为国际多中心、随机、双盲、事件驱动、2?2析因设计，是第一个在伴有心血管危险因素或心血管疾病的糖耐量受损（impaired glucose tolerance，IGT）人群中同时评价糖尿病进展和心血管转归的大型临床研究，评价了那格列奈和缬沙坦对于新发糖尿病和心血管事件两个共同主要终点的作用。结果显示：在生活方式干预的基础上，与安慰剂组相比，缬沙坦组新发糖尿病风险降低14%，那格列奈组新发糖尿病和心血管事件均未见显著降低。那格列奈和缬沙坦治疗糖耐量受损人群的预后研究（NAVIGATOR）研究是迄今为止样本量最大、研究时间最长的糖尿病预防试验，研究结果再次说明了强化生活方式干预是糖尿病预防的基石。缬沙坦组的研究结果为IGT合并高血压人群的抗高血压药物选择提供了有用的证据。那格列奈组的研究结果虽然证实了该药降糖作用的安全性和有效性，但却存在许多令人疑惑的问题，例如，该组试验结束后第1天口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）2 h血糖反弹的具体机制是什么？OGTT 2h血糖作为判断进展为糖尿病的标准在该研究中是否合适？此外，该研究实际心血管事件发生率明显低于预期水平，心血管事件终点未出现具有统计学意义的差别，是否延长观察时间、扩大样本量等能够得到阳性结果^{[2, 3]}？

2.  2型糖尿病治疗学领域的研究进展

2.1　二甲双胍　二甲双胍除具有良好的降糖效果以外，还具有其他方面的益处。2010年发表的多项研究显示，在多囊卵巢综合症（polycystic ovarian syndrome，PCOS）患者中，二甲双胍可改善胰岛素抵抗、减轻体重、降低腰臀比、降低血脂水平等，特别是在肥胖PCOS患者中。在非PCOS的体外受精人群中，低剂量的二甲双胍可提高受孕率，其可能的机制是由于减轻了胰岛素抵抗^[4]。2010年1月，国内学者的研究显示，在合并高胰岛素血症的原发性高血压患者中，二甲双胍与福辛普利具有相似的降压效果^[5]。2010年9月发表的一项回顾性研究显示，患有心衰的糖尿病患者中二甲双胍组的死亡率要小于磺脲类和胰岛素治疗组^[6]。二甲双胍通过减轻胰岛素抵抗、改善内皮细胞功能、降低脂质沉积、抗炎症、抗氧化应激等作用，从而实现心血管系统的保护作用。多项研究提示，在接受降糖药物治疗的2型糖尿病（T2DM）患者中，二甲双胍组较磺脲类组和胰岛素组罹患肿瘤风险降低，二甲双胍剂量越大，肿瘤发生风险越小。二甲双胍可减轻T2DM合并乳腺癌患者肿瘤病变程度，降低前列腺癌、胰腺癌、结肠癌等肿瘤的发病风险。英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）结果显示，与饮食控制组相比，二甲双胍组随访10年后发生肿瘤风险降低29%^[7]。二甲双胍可能通过激活一磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK），抑制哺乳动物雷帕霉素靶分子（mTOR）信号传导途径，抑制肿瘤细胞生长和增殖，促进肿瘤细胞凋亡，从而发挥抗肿瘤的作用。最新的研究还显示，二甲双胍可选择性抑制乳腺癌的肿瘤干细胞增殖，并且促进其凋亡，故其有望成为第一个能够杀灭肿瘤干细胞的药物^[8]。

2.2　噻唑烷二酮类　自从罗格列酮1999年被美国食品药品监督管理局（U.S. Food and Drug Administration，FDA）批准上市以来，该药就被认为与体液潴留和增加心血管潜在风险有关，其安全性一直备受质疑。从目前已累积的研究数据来看，罗格列酮似有增加心血管疾病风险等安全性担忧，其治疗的获益可能不再大于风险。因此，2010年9月23日，在欧洲糖尿病学会（European Association for the Study of Diabetes，EASD）年会期间，欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）发布信息，建议暂停罗格列酮及其复方制剂在欧洲的上市许可。FDA同日也发布信息，严格限制罗格列酮的使用，对于新使用罗格列酮的T2DM患者，建议只有在其他药物不能有效控制血糖时才可使用，目前正使用该药并从中受益的患者，如果愿意可在医生指导下继续使用。此外，FDA还要求对罗格列酮心血管结局与血糖调节（RECORD）研究数据重新进行独立的评估。

2.3　GLP-1类似物与DPP-4抑制剂　基于GLP-1的治疗药物包括胰升糖素样多肽1（GLP-1）类似物和二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂。今年发表的DURATION-2研究显示，在二甲双胍治疗的基础上，每周一次注射GLP-1类似物艾塞那肽可改善血糖控制，且较每日一次口服吡格列酮或DPP-4抑制剂西格列汀更有效减轻体重，低血糖发生率低^[9]。DURATION-3研究显示，在口服降糖药治疗血糖未达标的患者中，加用每周一次艾塞那肽注射比甘精胰岛素更有效降低T2DM患者的糖化血红蛋白（HbA1c）水平，低血糖发生率更低，且伴有体重的进行性下降，而甘精胰岛素则增加体重^[10]。今年在第70届美国糖尿病学会（American Diabetes Association，ADA）年会上公布了利那鲁肽对糖尿病的影响和作用（Liraglutide Effect and Action in Diabetes，LEAD）六项研究的荟萃分析结果显示，GLP-1类似物利那鲁肽可显著降低收缩压，且不依赖于同时使用的其他抗高血压治疗，该效应可能与体重减轻无关，而是由于直接的血管舒张效应或利尿效应所致。体重增加是心血管风险增加的重要因素，GLP-1类似物对体重的有利影响成为其优势之一，而DPP-4抑制剂对体重的影响为中性。Pratley等在本届ADA大会上报道，西格列汀治疗1年使T2DM患者体重下降1.2 kg，而利那鲁肽1.2 mg和1.8 mg分别使体重下降2.8 kg和3.7 kg（P＜0.0001）。在LEAD-2研究中，Jendle等^[11]通过双能X线吸收法评估利那鲁肽对T2DM患者体脂成分的影响，在联合应用二甲双胍的基础上，利那鲁肽1.2 mg和1.8 mg分别使体脂比例下降1.6%和2.4%。在利那鲁肽1.8 mg组中，86%的体重下降归因于脂肪组织的减少。CT扫描显示，利那鲁肽对体脂的减少主要体现在内脏脂肪的减少，内脏脂肪的减少幅度是皮下脂肪的2倍。上述结果提示，利那鲁肽对心血管系统具有潜在的保护作用。

    已有动物实验提示，GLP-1类似物或DPP-4抑制剂可能导致急性胰腺炎。近期的临床研究显示，与二甲双胍或格列本脲相比，艾塞那肽或西格列汀并未增加急性胰腺炎的绝对和相对风险^[12]。然而，基于GLP-1的治疗药物毕竟上市时间短，是否肯定没有诱发胰腺炎的风险目前尚无定论。出于安全性考虑，使用这类药物的患者应关注胰腺炎症状，一旦出现胰腺炎应该及时停药；对于有胰腺炎病史的患者，则需谨慎应用。在啮齿类动物的研究中，GLP-1类似物可导致甲状腺C细胞增生，甚至发生甲状腺髓样癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）。Bjerre Knudsen等^[13]的研究显示，GLP-1受体在甲状腺C细胞中的表达及其活化具有明显的种属特异性，猕猴甲状腺中GLP-1受体的表达水平非常低，故利那鲁肽不会引起猕猴的甲状腺C细胞增生或MTC。T2DM患者给予利那鲁肽治疗2年后，平均血清降钙素水平仍保持在正常值范围内的低限，降钙素水平增高至临床相关切点（20 pg/ml）以上的患者比例亦未见增加，提示利那鲁肽在临床试验中也未增加MTC风险。尽管如此，在获得可靠的长期安全性数据之前，对于多发性内分泌腺瘤病2型患者和具有MTC病史或家族史的个体，不建议应用GLP-1类似物治疗。

2.4　长效胰岛素类似物　Degludec是一种新型的超长效胰岛素类似物，为水溶性多聚体的制剂，并可持续稳定地释放degludec单体。今年在ADA年会上公布了degludec的二期临床试验结果，接受二甲双胍治疗的T2DM患者分别加用每日一次degludec、每周3次degludec或每日一次甘精胰岛素，治疗16周后，每日一次degludec组和每周3次degludec组的HbA1c平均降幅相似（分别为-1.3%和-1.5%），与甘精胰岛素组相当（-1.5%）。每周3次degludec组中77%的患者没有发生任何确诊的低血糖症，与每日一次甘精胰岛素组相似。在每日一次degludec组中，92%的患者没有发生任何确诊的低血糖症。

    今年2月，长效胰岛素类似物地特胰岛素（insulin detemir）在我国上市。地特胰岛素在肝脏中的作用强于外周，对肝糖输出的抑制作用更强，而对葡萄糖的清除作用略小，可能部分恢复肝脏-外周胰岛素梯度，使其更接近生理状态。临床试验显示，与NPH相比，地特胰岛素可更有效地改善糖尿病患者的血糖控制，降低HbA1c更多，低血糖发生风险更低。此外，地特胰岛素减少体重增加的优势与患者基线体重指数相关，这意味着体重指数越大的患者使用地特胰岛素获益越多。

2.5　SGLT-2抑制剂　肾脏在血糖稳态调节中扮演着重要的角色，钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLT）是一类广泛分布的膜蛋白，它在近端肾小管刷状缘和肠道上皮细胞上可转运葡萄糖、氨基酸、维生素、离子、渗透性物质等。目前已经发现有6种SGLT蛋白，其中SGLT-2是一种高容量、低亲和力的转运蛋白，它高密度分布于肾脏近曲小管S1区段的刷状缘，肾脏葡萄糖重吸收中有90%由SGLT-2来完成。因此，抑制肾小管SGLT-2活性以降低血糖已经成为近年来药学界存在浓厚兴趣的一个新领域。目前研究最多的SGLT-2抑制剂是达格列净（dapagliflozin），已进入三期临床试验。研究结果显示，这类药物单药治疗或与其他降糖药物联合治疗，可全面降低空腹血糖、餐后血糖及HbA1c，还可降低体重。此外，低血糖风险非常小，但泌尿和生殖系统感染发生风险有增加趋势^{[14, 15]}。由于这类药物的降血糖作用并不依赖于胰岛素，故其在1型糖尿病（T1DM）治疗中的临床应用前景值得关注。

3　糖尿病与癌症的关系

    糖尿病与癌症发病风险之间的关系一直是近年来讨论的热点，ADA和美国癌症学会（American Cancer Society，ACS）今年联合发表了糖尿病与癌症的专家共识。该共识指出T2DM与多种癌症的发生风险增加相关，其中包括肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、乳腺癌、膀胱癌、非何杰金淋巴瘤等，但前列腺癌发生风险降低。糖尿病与癌症具有某些共同的危险因素，如增龄、肥胖、吸烟、膳食不合理、缺乏体育锻炼等。糖尿病与癌症相关的直接生物学机制尚不明确，高血糖、高胰岛素血症、慢性炎症等因素均可增加癌症发病风险。糖尿病治疗药物是否增加肿瘤发病风险，目前研究证据比较有限，尚需进一步评价。对于绝大多数糖尿病患者来说，肿瘤风险并不能作为选择降糖治疗药物的主要考虑因素^[16]。

    今年EASD年会上也进行了糖尿病与癌症的专题讨论，来自美国的Yeh博士对相关的流行病学数据进行分析后指出，T2DM与多种癌症具有相同的生活方式危险因素，癌症的一级预防应该包括肿瘤筛查、戒烟、抗糖尿病治疗等；现有的流行病学数据显示，胰岛素、胰岛素类似物及磺脲类药物增加癌症发生风险，而二甲双胍和噻唑烷二酮类药物则具有保护作用，但这些结果受到方法学缺陷等方面的影响，尚待设计更合理的研究来加以证实；合并糖尿病的癌症患者死亡率增加，其相关因素包括高胰岛素血症和高血糖导致肿瘤进展、糖尿病的存在导致抗癌治疗更保守、癌症的存在导致糖尿病控制更差等；糖尿病可能与癌症的发生、进展及死亡全过程相关，故应加强多学科合作，以阐明糖尿病与癌症的生物学机制，并改善临床疗效。来自英国的Holly博士介绍了胰岛素、胰岛素样生长因子（IGF）-1与癌症的关系，前瞻性队列研究显示，血清IGF-1水平在正常值范围上限的人群中乳腺癌、大肠癌及前列腺癌风险增加，这引发了许多针对IGFs的新药研发。IGF-1受体（IGF-1R）抗体和IGF-1R酪氨酸激酶抑制剂目前正处于临床试验阶段，受试者为癌症患者，中期报告显示可使肿瘤体积缩小。然而，这类新型抗肿瘤药物也可通过阻断胰岛素受体信号传导而降低胰岛素的生物学效应，故可能对糖尿病患者具有潜在的不良反应。

4　人工胰腺的研究进展

    在今年ADA年会上首次公布的一项研究显示，采用人工胰脏治疗技术可有效地控制成人T1DM患者的血糖水平，显著改善夜间血糖控制，并且不增加低血糖风险。上述结果在许多患者的临床实际工作中通过实时血糖监测资料得到了进一步的证实，采用该治疗技术甚至在患者饱食或饮用白酒之后也能够有效控制血糖。然而，该技术在有效性、安全性、适用性等方面还缺乏长期随访的研究数据，故其临床应用价值尚待进一步阐明。

5　干细胞治疗糖尿病的研究进展

    干细胞根据来源的不同可分为成体干细胞、胚胎干（ES）细胞及诱导性多潜能干（iPS）细胞。iPS细胞是利用病毒载体进行体外基因转染等方法通过重编程技术诱导体细胞转化而来的干细胞，iPS细胞粉墨登场的动因是为了避开人类ES细胞研究存在的伦理学争议。Maehr等^[17]从T1DM患者皮肤活检得到的成纤维细胞建立了患者特异性的iPS细胞，该细胞可自发分化形成三个胚层的组织结构，并可进一步诱导分化为胰岛素分泌细胞。Alipio等^[18]采用小鼠皮肤成纤维细胞制备iPS细胞，并进一步在体外诱导分化得到胰岛素分泌细胞，将这些细胞注入T2DM小鼠肝脏门静脉中，可提高小鼠的胰岛素释放水平，改善高血糖状态，使HbA1c水平趋于正常；将这些细胞通过肝脏门静脉注入到T1DM小鼠体内，移植后第2天小鼠血糖即可达到正常水平。上述结果表明，iPS细胞用于治疗糖尿病在动物模型研究中已经获得成功。然而，由于病毒载体和外源基因导入可能带来肿瘤发生或其他不良效应的潜在风险，故iPS细胞用于治疗糖尿病患者目前仍然存在安全性的担忧。近期的研究显示，某些非基因转染方法包括小分子化合物可诱导体细胞转化为iPS 细胞，这为制备临床安全性更高的人类iPS细胞提供了新的思路。另一方面，小分子化合物如定型内胚层诱导因子（inducers of definitive endoderm，IDEs）和Indolactam ⅴ还可分别促进ES细胞向定型内胚层分化和定型内胚层向胰腺前体细胞分化^{[19, 20]}。上述研究成果为开展糖尿病患者的细胞替代治疗带来了新的曙光。

 

参考文献

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此文最早发表于：中国医学前沿杂志（电子版）2010年第4期  作者：洪天配，田勍，杜颖  单位：北京大学第三医院内分泌科，辉瑞制药有限公司医学部