全球糖尿病发病呈逐年上升趋势。预计至2025年,糖尿病患者将达3.33亿,这一数字较2003年的1.94亿增长了72%,且其中绝大多数为2型糖尿病(T2DM)患者。长期以来,制定合理有效的T2DM治疗策略,以控制血糖、延缓疾病进展、减少并发症并降低致残率和致死率,成为糖尿病领域的研究重点。

图1 T2DM的自然病程及现行治疗方案

图2 T2DM治疗新模式

图3 GLP-1在人体中的效用:肠促胰素调节血糖的作用机制

     面对糖尿病日益严峻的流行现状及不甚理想的治疗效果,不断探索治疗新模式及开发新药物具有深远的意义。共识和指南的产生,都是基于各种临床试验结果(指南)及诸多临床医师的经验(共识),并根据新发表的结果进行不断更新。然而,无论应用何种治疗方式或药物,治疗方案都必须满足患者实际需求,才能真正体现糖尿病个体化治疗。    

T2DM治疗现状 血糖控制不理想

     T2DM以胰岛素抵抗及β细胞功能缺陷为特征,其自然病程为糖耐量正常、糖耐量受损(IGT)和(或)空腹血糖受损(IFG)、糖尿病,最终导致多种并发症。β细胞功能在病程中逐渐衰退,但初始衰退远早于预期。有研究发现,处于IGT阶段的患者,β细胞功能丧失已高达80%。
     加拿大糖尿病学会在2003年颁布的指南中强调,糖尿病应及早诊断,一旦确诊,任何类型糖尿病患者都应接受更积极的降糖治疗。同年,美国糖尿病学会的指南也指出,T2DM患者应尽可能将血糖降至正常水平。然而,T2DM血糖控制现状令人堪忧。盖德(Gaede)等研究发现,仅有15%的患者达到糖化血红蛋白(HbA1c)<6.5%的控制目标,这一比例远低于总胆固醇、甘油三酯、血压(收缩压及舒张压)的治疗达标率。英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)随访6年后发现,现有治疗(包括胰岛素、格列本脲、二甲双胍等单药治疗)未能改变T2DM自然病程。2006年,一项发表在《新英格兰医学杂志》上的研究(ADOPT)显示,罗格列酮、二甲双胍和格列本脲单药治疗5年累计失败率分别为15%、21%和34%。上述研究结果表明,现行T2DM治疗策略对于血糖控制的总体效果不理想。
     分析T2DM血糖控制不理想的原因,可归纳如下:①现行T2DM治疗方案较保守,一般遵循“阶梯式”原则,使血糖长期控制不佳,当患者不得不使用胰岛素治疗时,胰岛β细胞功能已严重衰退(图1);②未能实现个体化治疗;③医师处方降糖药较为保守且缺乏可阻断甚至逆转β细胞功能衰竭的新药。更值得一提的是,临床上常将胰岛素作为口服降糖药治疗失败后的最终手段,却忽视了早期胰岛素治疗可使T2DM患者尽快达到良好的血糖控制,消除葡萄糖毒性作用,部分恢复早时相胰岛素分泌,保护胰岛β细胞功能,并延缓并发症发生。    

治疗新模式 强调早期、联合、新药治疗方案,严格控制血糖达标

     针对现行T2DM治疗策略的不足之处,有学者提出了糖尿病治疗新模式(图2)。新模式包括早期干预,即在糖尿病前期(包括IGT和IFG),甚至肥胖和高胰岛素阶段就进行饮食调整及体育锻炼(中国大庆研究、DPP研究和ADDITION研究已充分证实其价值和重要性);在诊断伊始即给予早期强化胰岛素治疗(包括餐前胰岛素治疗、口服单药联合胰岛素治疗);应用胰高血糖素样肽1(GLP-1)类似物或二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂等新药治疗。
     T2DM患者接受早期胰岛素治疗获益的报道屡见不鲜。1997年,以色列学者对14例新诊断的T2DM患者用胰岛素泵强化治疗2周,然后停药。此后有9例患者仅通过饮食控制即可使血糖保持正常水平达3年以上。这项研究证实了糖尿病患者早期胰岛β细胞功能损害是可逆的,且早期强化胰岛素治疗可明显改善胰岛分泌功能。值得一提的是,该研究还促进了人们对初诊T2DM患者短期胰岛素强化治疗的全面探索。另有研究提示,空腹血糖控制在100 mg/dl以下是恢复生理性双相胰岛素分泌模式的重要前提,而早期强化胰岛素治疗有利于恢复这种生理性分泌模式。国内学者近期发表在《柳叶刀》杂志的一项研究也表明,早期强化胰岛素治疗可使新诊断的T2DM患者β细胞功能更好地恢复并维持。此外,DCCT研究显示,强化降糖可减少微血管并发症,UKPDS研究则进一步量化了HbA1c每降低1%,使多种微血管和大血管病变风险随之降低。
     在强调早期强化应用胰岛素的同时,必须重视合理应用,唯有如此才能达到安全有效的降糖目的。胰岛素治疗T2DM应遵循以下原则:①“治疗达标”原则;②胰岛素治疗应尽可能恢复生理性胰岛素分泌模式;③治疗方案应简便易行;④正确掌握胰岛素初始治疗的时机;⑤通过选择适当的胰岛素制剂和方案最大限度地避免低血糖;⑥让患者在糖尿病管理的综合团队中发挥重要作用;⑦制定有效的胰岛素剂量调整方案。具体而言,对于血糖水平较高的初发糖尿病患者,在启动胰岛素治疗后,随着糖毒性下降及胰岛β细胞功能的恢复,必须及时调整(多为减少)胰岛素剂量,否则患者易出现低血糖反应。由于老年患者自主神经调节功能减退,对低血糖反应性差,因此更要格外重视胰岛素治疗的安全性,放宽其血糖控制目标。
     总之,面对T2DM患者,应强调早期血糖控制达标,选择合理的治疗方案,从而延缓患者并发症的发生和发展,改善患者长期生活质量。    

肠促胰素 T2DM治疗新焦点

     早在上世纪60年代,研究者就发现,口服葡萄糖对胰岛素分泌的促进作用明显高于静脉注射,这种额外效应被称为“肠促胰素效应”。此后研究进一步证实,这种效应所产生的胰岛素占进食后胰岛素总量的50%以上。正常人进餐后,肠促胰素分泌,进而引起胰岛素分泌以维持正常血糖水平。GLP-1和葡萄糖依赖性胰岛素释放肽(也称为抑胃肽,GIP)作为2种主要的肠促胰素,在T2DM及IGT者中的分泌水平较正常对照组有所下降。由于上述“肠促胰素效应”受损,β细胞对口服葡萄糖的反应敏感性显著降低,导致血糖升高,这可能是T2DM发病机制之一。
     研究表明,肠促胰素在血糖调节中发挥了重要作用(图3),它们以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛β细胞分泌胰岛素,并减少胰岛α细胞分泌胰高血糖素,从而降低血糖。此外,肠促胰素还有上调胰岛素基因表达,促进胰岛素合成及β细胞增殖等作用。体外研究发现,将胰岛细胞团置于含或不含GLP-1的培养基中,经1、3或5天后检测细胞内胰岛素含量,在第3和第5天时,GLP-1培养的胰岛细胞中胰岛素含量显著高于对照组,且形态保持较完好。新近发表的体内研究也证实,GLP-1可促进2型糖尿病患者的胰岛素分泌,改善β细胞功能指标并降低血糖。
     内源性GLP-1和GIP的半衰期很短,通常在数分钟内就会被体内DPP-4降解。因此,延长其半衰期对加强肠促胰素效应至关重要。目前基于肠促胰素的治疗药物包括DPP-4抑制剂及不被DPP-4识别的肠促胰素类似物,两者存在一定区别。就作用机制而言,前者通过抑制DPP-4活性使内源性GLP-1和GIP水平得到生理性提高,且延长了它们的作用时间;后者则通过补充外源性肠促胰素,使其血浆浓度得到药理性提高。就使用方式而言,DPP-4抑制剂为口服制剂,方便用于临床,而肠促胰素类似物则需注射。就作用优势而言,肠促胰素类似物可改善血糖控制,延缓胃排空,并抑制食欲,从而减轻体重;DDP-4抑制剂不会引起体重增加。