胰升糖素样肽1(glucagonlike peptide-1，GLP-1)属于肠肽类激素，相对分子质量约为3000 U，由30个氨基酸残基组成，其氨基酸序列与胰升血糖素有50％的同源性，两者有共同的前体——前胰升血糖素原(Proglucagon)，胰升血糖素原基因翻译加工，经酶解去掉N端的6肽和C端酰胺化而形成，GLP-1(7-36)是天然GLP-1的主要形式［1］。食物在肠道的消化吸收过程中，刺激肠道内分泌细胞L细胞产生GLP-1，它具有葡萄糖依赖的促胰岛素分泌、抑制胰升血糖素、抑制胃肠分泌和胃肠动力，同时促进胰岛素的合成，从而产生降低血糖的作用。近年来还发现GLP-1能刺激β细胞的增殖和新生β细胞的分化。GLP-1对胰岛β细胞的作用分为急性作用和慢性作用。急性作用包括胰岛β细胞膜K+通道关闭，引起β细胞膜去极化，增强β细胞对葡萄糖的敏感性，降低Kv通道活性，开放电压依从性Ca2+通道，增加胰岛素分泌囊泡。慢性作用包括增加胰岛素mRNA水平，调节胰岛素基因转录，增加转录因子PDX-1的mRNA和蛋白的表达，促进β细胞新生和增殖，诱导胰腺导管细胞向β细胞分化，抑制脂毒性和细胞因子介导的细胞凋亡，降低糖毒性［2~4］。通过上述机制GLP-1即可增加胰岛素的即时释放，又可长期刺激胰岛素的合成。
    基于GLP-1的生理作用，以及2型糖尿病患者GLP-1分泌减少的现象，表明GLP-1可作为2型糖尿病治疗的崭新武器。然而天然人GLP-1半衰期(T1/2)很短(静脉注射t1/2<1.5 min)，很容易被体内的二肽基肽酶-4（DPP-4）所破坏，因此直接将GLP-1用于糖尿病的治疗是不切实际的，经过研究人员的不断探索发现了GLP-1的长效类似物-利拉鲁肽。
利拉鲁肽的分子结构与药理
     天然的GLP-1［GLP-1(7-36)］是由前胰升血糖素原经过加工修饰的含30个氨基酸的多肽。利拉鲁肽系在GLP-1的第34位将赖氨酸替换为精氨酸，并在第26位增加了一个16碳棕榈酰脂肪酸侧链，与天然GLP-1有97％同源，半衰期约12~14h，每天1次皮下给药就能起到良好的降糖作用［5］。利拉鲁肽为等渗溶液，通过皮下注射给药。其Tmax为9~13h，T1/2为13h，适于每日一次给药［6］。研究人员曾尝试在GLP-1的不同位置添加棕榈酰脂肪酸，或者增加不同长度的侧链。他们发现脂肪酸侧链的长度与产物的半衰期呈正相关，如C10的半衰期为0.8h，而C18的半衰期为21h。当侧链长度小于C16时，产物与GLP-1受体的结合不受影响，但侧链大于C16时，其与GLP-1受体结合率明显下降。
利拉鲁肽刺激胰岛素分泌的效应为葡萄糖依赖性的。学者们［7］对11名2型糖尿病患者进行了一系列的阶梯式低血糖钳夹实验，然后给予利拉鲁肽或安慰剂。他们发现利拉鲁肽在血糖为4.3和3.7mmol/L时，可促进胰岛素分泌。而在血糖为3.0和2.3mmol/L时，利拉鲁肽不刺激胰岛素的分泌。同时，该研究还发现利拉鲁肽治疗在血糖水平较低时不抑制胰升血糖素的分泌。
除了通过促进胰岛素分泌来控制血糖外，利拉鲁肽还对减轻体重有着令人惊喜的效果。利拉鲁肽可通过刺激大脑的饱食中枢，减缓胃肠排空，从而产生控制体重的效果。动物实验证实［8］，12w的利拉鲁肽治疗可使高热量饮食的小鼠体重减少14.2g，而对照组同期体重增加24.3g。
利拉鲁肽的临床研究
    LEAD（Liraglutide Effect and Action in Diabetes）系列研究涉及4000多例2型糖尿病患者，探讨了从单独使用GLP-1类似物到GLP-1类似物联合一至两种口服降糖药的疗效。
LEAD3研究［9］采用双盲随机对照的方法，评价了单独使用利拉鲁肽的疗效。这项为期52周的双盲、双模拟、随机、平行组、阳性对照、多中心和多个国家参与的试验将两种剂量（每天一次1.2mg和1.8mg）的利拉鲁肽与格列美脲（每天一次8mg）的疗效和安全性进行了比较，观察了746例经饮食和运动控制仍无法控制血糖的2型糖尿病患者，或不少于两个月口服降糖药小于最大剂量一半的2型糖尿病患者。研究数据表明，利拉鲁肽组HbA1c分别降低0.8％和1.1％，相比较格列美脲组的0.5%差异有统计学意义。与从口服降糖药转换到使用利拉鲁肽的试验对像相比，此前通过节食和锻炼进行治疗的患者，其HbA1c水平要低得多。此外，格列美脲组患者体重增加，而两个利拉鲁肽剂量对照组患者体重明显减轻，收缩压也明显降低。研究期间，并无严重的降糖药物不良反应的事件报道。两个利拉鲁肽剂量组的轻度低血糖反应发生率均比格列美脲治疗组低得多。最常见的不良反应有恶心、腹泻、呕吐，其中多数反应均为短暂、轻微或可耐受的。
    LEAD2研究［10］探讨了利拉鲁肽与口服药合用时的疗效。LEAD2研究是一项随机双盲研究，比较了利拉鲁肽＋二甲双胍，格列美脲＋二甲双胍和单用二甲双胍的疗效。研究证实利拉鲁肽1.8mg与二甲双胍合用可使HbA1c降低1.0％，较格列美脲与二甲双胍合用以及单用二甲双胍治疗疗效更明显。与此相似，LEAD1研究［11］证实利拉鲁肽1.8mg联合格列美脲4mg可使HbA1c降低1.1％，疗效明显优于罗格列酮联合格列美脲（降低0.4％），以及单用格列美脲（升高0.2％）。
当利拉鲁肽1.8mg与二甲双胍、罗格列酮（LEAD4［12］）或与二甲双胍，格列美脲（LEAD5［13］）两种口服降糖药联合使用时，可分别使HbA1c降低1.5％和1.3％。利拉鲁肽与上述两种口服药联用时，均较纯使用二甲双胍＋罗格列酮或二甲双胍＋格列美脲疗效明显。并且在LEAD5研究中证实利拉鲁肽联合二甲双胍、罗格列酮降低HbA1c的效果，较甘精胰岛素联合二甲双胍、罗格列酮（1.1％，P=0.0015）更为显著。
    尤其重要的是利拉鲁肽的显著降糖效应所伴随的低血糖事件非常少。在LEAD3利拉鲁肽的单药研究中，没有发现严重的低血糖事件，轻微低血糖事件＜0.5/患者/年（P＜0.0001 vs 2/患者/年格列美脲）。在LEAD1、2、4研究中的轻微低血糖也较低，分别为0.5、0.1和0.6/患者/年。仅仅在LEAD5研究中发现，利拉鲁肽联合二甲双胍、格列美脲时低血糖事件轻微升高（1.2/患者/年）。
在临床研究前就发现利拉鲁肽对体重的控制起着积极的作用，在LEAD系列研究中也得到了证实。在LEAD3研究中证实利拉鲁肽1.8mg可平均减少体重2.5kg，显著优于格列美脲（增加体重1.1kg）P＜0.0001。LEAD2研究发现利拉鲁肽与二甲双胍合用平均降低体重2.8kg，而格列美脲与二甲双胍合用却增加体重1.0kg（P＜0.0001）。LEAD1研究表明利拉鲁肽加用格列美脲可使体重轻度降低0.2kg，显著优于罗格列酮加用格列美脲使体重增加2.1kg。LEAD4研究中利拉鲁肽与二甲双胍、罗格列酮联用可使体重降低2.0kg，LEAD5研究中利拉鲁肽与二甲双胍、格列美脲联用可使体重降低1.8kg。
在LEAD系列研究中还发现了一个有趣的现象，利拉鲁肽在治疗2型糖尿病时，可持续稳定地使收缩压降低2~6mmHg。然而这一现象的机制尚未阐明。
由于利拉鲁肽与天然的GLP-1高度同源，因此在临床研究中发现其抗体产生率非常低，只有10％以下的个体出现抗体升高，并且抗体产生并未影响其疗效。
总结
    利拉鲁肽人GLP-1的类似物，与天然GLP-1高度同源。通过结构修饰以满足临床每日注射一次，即能良好的控制全天血糖的需求。大规模的随机对照临床研究证实利拉鲁肽治疗在显著降低HbA1c的同时低血糖发生率极低，并且能降低体重和收缩压。

参考文献
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