江国强,美国华人糖尿病学会会员,美国默克公司新泽西分部内分泌/糖尿病系高级研究员。曾就读于福建农业大学,1989年到美国加州大学攻读分子生物学专业,获环境毒理学博士学位;1996-1999年在萨克研究所继续博士后研究,主要科研方向为细胞信息传递与调控。拥有多年糖尿病制药研发经验,发表论文及综述30余篇,撰写了糖尿病教科书中相关章节。
    

      2型糖尿病患者细胞分泌功能减退,组织对胰岛素敏感性降低,肝糖原异生作用增强,肝糖释放增多。2型糖尿病除应用外源重组胰岛素外,还可以通过提高体内β细胞功能及减低组织胰岛素抵抗来治疗。本文试就目前美国及世界2型糖尿病制药的动向作一探讨。

    

 胰岛素:新剂型、新装置使应用更为方便、安全、有效
     长久以来,制药业对胰岛素进行着不断改进。长效胰岛素在人体内半衰期较长,注射频率低。而新型无创胰岛素泵系统可实时监测患者的血糖水平,并适量地进行无痛注射,既方便又能减少低血糖症,但测量、计算、经皮下组织吸收的过程使血糖控制有时不够及时。吸入型胰岛素(Exubera)因装置不够方便等原因应用情况不佳。科学家们希望有一天能研发出口服胰岛素或其类似物。

胰岛素促泌剂：新型制剂仅在血糖高时增加胰岛素分泌,从而减轻β细胞负担
    磺脲类药物能较好地控制餐后血糖,但其在低血糖情况下也能增进胰岛素分泌,因而可能引发低血糖症。此外,长期应用这类药物可使原已不健康的细胞工作过度而提早衰竭。
    新型胰岛素促泌剂——艾塞那肽(exenatide,Byetta)和西格列汀(sitagliptin,Januvia),仅在高血糖条件下才选择性地增进胰岛素分泌。Byetta是从希拉毒蜥唾液中提取的多肽衍生物,在人体内可模拟胰高血糖素样肽1(GLP-1)的作用,不引起低血糖,并可减轻体重。但有迹象表明,Byetta可在少数患者中引发胰腺炎。
    许多制药公司都在研发GLP-1衍生物和二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂。GLP-1衍生物利拉鲁肽已受到医药界广泛关注。而DPP-4抑制剂西格列汀能延长人体内源性GLP-1的稳定性及作用,在小鼠模型中还显示出保护β细胞功能、促进β细胞新生的作用。正在研发的葡萄糖激酶及一些细胞上表达程度非常高的G蛋白偶联受体激活剂也有可能成为降糖新药。

肝糖释放抑制剂及胰岛素增敏剂
    抑制肝糖原异生及肝糖输出,提高组织对胰岛素的敏感性。  2型糖尿病患者肝糖原异生作用增强,肝糖释放增多。二甲双胍能促进肝脏及肌肉等周围组织对葡萄糖的利用,抑制肝糖原异生及肝糖输出。与胰岛素促泌剂不同,二甲双胍一般不引起低血糖。正在研发中的葡萄糖激酶激活剂也能减少肝糖原异生及肝糖输出。另外,胰高血糖素受体拮抗剂在肥胖小鼠中能有效降低血糖,在健康人群中也能抑制由注射胰高血糖素引起的暂时性血糖升高。
    提高组织对胰岛素的敏感性是治疗2型糖尿病的关健。单凭重组胰岛素或刺激已衰退的细胞分泌更多内源性胰岛素,将会导致恶性循环:用药越久,效果越差,所需剂量越大。罗格列酮和吡格列酮是临床上最常用的胰岛素增敏剂。它们本身不会引起机体分泌更多胰岛素,但能通过帮助机体更有效地利用胰岛素达到治疗目的。虽然它们的作用机制仍有不明之处,但都能激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ。由于其具有胰岛素增敏作用,患者服用后能同时降低血糖及血中内源性胰岛素浓度,并减轻β细胞负担。最近,有研究报告,长期使用罗格列酮可能对心脏有害,这引起了很大关注。

新思路：利用看似与胰岛素作用不直接相关的机制也可能控制血糖
    近几年,一些全新的研究方向也渐显潜力。SGLT-2抑制剂:2型钠葡萄糖转运子(SGLT-2)是在肾脏高表达的跨膜蛋白,其最主要的生理作用之一是吸收流过肾小管血液中的糖份。SGLT-2抑制剂能抑制血糖在肾小管的吸收,使糖份从尿中大量排出。这类降糖药有些显而易见的缺点,如治标不治本,尿中糖份升高增加了尿道感染的可能性,长期应用还可能引起组织萎缩。
    成纤维细胞生长因子21多肽衍生物:成纤维细胞生长因子21能有效降低糖尿病鼠的血糖及体重,也能降低糖尿病猴的血糖及胆固醇水平。但其分子机制尚不清楚,也没有关于对人体有效性的临床试验报告。
    另外,许多公司在研发能抑制体内脂肪合成或促进体内脂肪氧化的新药;红葡萄中的沉默信息调节子样蛋白(Sirtuins)衍生物有改善人体代谢的潜能;通过控制2型糖尿病患者的慢性炎症,有可能提高人体对胰岛素的敏感性。但这些药物在人体中的功效尚无确切的报告。

小结
    综上所述,2型糖尿病制药领域近年相当活跃。许多公司都致力于改进胰岛素,使之更为有效、方便和安全。人们意识到,无休止地刺激胰腺细胞分泌胰岛素最终将导致β细胞衰竭。因此,研制仅在高血糖条件下促进胰岛素分泌的新药成为发展趋势,因其既能减轻β细胞负担又能减少低血糖发生。既能保护细胞又能促进细胞再生的药物,虽理想但目前尚待开发。要治本,就必须改变体内胰岛素敏感性,以避免恶性循环。经验证明,研发胰岛素增敏剂相当具有挑战性,对于肥胖的糖尿病患者,能同时控制血糖、降低食欲或增加代谢并能控制体重的新药效果会较好。
    由于目前药检部门审批新药特别注意可能的副作用,糖尿病新药开发可能会周期更长和投资更多。因此,将两种以上已在临床上使用的成药联合应用的综合疗法方兴未艾。