目的 糖基化终末产物（AGEs）导致的血管内皮细胞凋亡是糖尿病血管并发症的重要病因。研究发现，Exendin-4不仅能够调节血糖，而且能够改善内皮细胞功能，干预糖尿病血管并发症，但确切的机制并不清楚。本研究旨在观察Exendin-4对AGEs诱导的人主动脉血管内皮细胞（HAECs）凋亡的影响，并探讨其作用机制。
方法 将HAECs分为：AGEs组，Exendin-4+AGEs组，牛血清白蛋白处理的对照组；流式细胞术检测细胞凋亡率；Western blotting方法检测自噬标记性蛋白LC3-Ⅱ，cleaved-caspase-3、Bcl-2、自噬底物蛋白p-62、自噬溶酶体形成和成熟的标记性蛋白Rab7，以及SIRT1、p-SIRT1、FoxO1、Ac-FoxO1、AKT、p-AKT等的表达情况；透射电镜方法观察细胞内自噬体数量。
结果 AGEs处理HAECs后，与对照组比较，细胞凋亡率呈时间依赖性增加；升高cleaved-caspase-3的表达，降低Bcl-2的表达；同时，LC3-Ⅱ和p-62的表达升高，电镜结果显示自噬体数量增多；而Rab7的表达无变化；AGEs上调p-SIRT1、SIRT1和Ac-FoxO1的表达，抑制p-AKT和p-FoxO1的表达。自噬抑制剂氯喹抑制AGEs诱导的细胞凋亡现象。Exendin-4降低AGEs诱导的细胞凋亡率，自噬体数量、LC3-Ⅱ和SIRT的表达无变化；但p-62、 p-SIRT1和Ac-FoxO1表达降低；而Rab7、p-AKT、p-FoxO1的表达升高； SIRT抑制剂降低了Exendin-4拮抗AGEs诱导HAECs细胞凋亡的作用。
结论 AGEs抑制SIRT1 活性，促使自噬体堆积，诱导HAECs自噬性凋亡；Exendin-4激活SIRT1活性并促进自噬溶酶体成熟，减少AGEs产生的自噬性凋亡，维持血管内皮细胞活性。