目的为了探索 Grb10 在肝细胞应对内质网应激、改善脂代谢紊乱方面的潜在作用及其机制。

方法采用内质网应激诱导剂-衣霉素（tunicamycin, 1μg/g, 16hrs），腹腔注射Grb10 肝脏特异的条件性敲除小鼠和同窝同性别对照小鼠。采用油红O染色和电镜观察肝脏中脂滴形成情况；通过蛋白印迹法和荧光实时定量 PCR 检测 Grb10、内质网应激的标记基因及脂质代谢相关基因的表达；并以0.1 μg/m l的衣霉素处理原代肝细胞进行相应的体外验证。利用高脂饮食诱导的脂肪肝模型检测 Grb10蛋白在脂肪肝形成过程中的表达及 Grb10 敲除对脂肪肝形成的影响。

结果 Grb10 在胚胎小鼠肝脏组织中高表达，但出生后其表达几乎完全被抑制。我们观察到一个非常有意思的现象，即单剂量注射内质网应激诱导剂-衣霉素导致 Grb10蛋白在小鼠肝脏中的重新表达，且其表达随着应激的恢复而重新被抑制。此外肝脏特异性地敲除 Grb10 明显降低小鼠中内质网应激产生的脂质积累， 缓解了内质网应激诱导的脂肪肝的发生， 降低脂肪酸合成相关基因的表达， 虽然对内质网应激相关标记基因的表达无显著影响。这些结果在体外培养的原代肝细胞中也得到证实。 然而 Grb10 在肝组织中的敲除对小鼠在高脂饮食诱导下的脂肪肝形成与对照组无显著差异。

结论 我们推测 Grb10 在衣霉素诱导的急性内质网应激条件下的重新表达可能在内质网应激引发的脂代谢紊乱和脂肪肝的形成中扮演重要角色。此外 Grb10 对肝功能的影响可能是通过不依赖于内质网应激进行。此外高脂饮食诱导的肝脏慢性内质网应激不能诱导 Grb10 的重新表达提示衣霉素诱导的 Grb10 的重新表达可能是通过急性内质网应激所引发的某种新颖信号通路所导致。