目的 流行病学研究表明父亲和母亲合并或任意一方患糖尿病是子代发生代谢异常的重要风险因素。女性在妊娠期合并糖尿病对子代代谢的影响已有系统和深入的研究；而父亲患糖尿病对子代的代谢影响目前尚不明确。故本文旨在考察糖尿病父代所生子代其代谢特征的变化，以明确父代糖尿病对子代代谢的影响及机制。

方法 健康雄性SD大鼠随机分两组，一组腹腔注射链脲佐菌素（35mg/kg, STZ），选择血糖持续高于16.7mM的动物作为糖尿病组；另一组腹腔注射等体积溶媒（柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液, CB）作对照组。两组雄性大鼠与正常SD雌鼠交配。子鼠(STZ-O和CB-O)出生后连续监测体重、进食量、随机和空腹血糖；分别在不同年龄段施行葡糖糖耐量、胰岛素耐量、高胰岛素正常血糖钳夹实验和丙酮酸耐量实验，以确定肝糖输出和胰岛素敏感性。动物处死后，经H&E和油红O染色观察肝脏脂质沉积；MeDIP-Seq，MSP和BSP 检测肝组织甲基化程度；qPCR 和Western Blot检测肝组织中脂代谢相关分子 mRNA和蛋白的表达。

结果 STZ组大鼠的血糖水平显著高于CB组；STZ-O的体重、进食量明显高于CB-O，但血糖未见明显的差异；与CB-O相比，STZ-O大鼠的葡萄糖耐量受损，胰岛素敏感性降低，肝脏脂质沉积明显增加。MeDIP-Seq结合GO和KEGG PATHWAY分析结果显示STZ-O大鼠中参与脂质代谢的多种信号分子存在明显的甲基化修饰；其中过氧化物酶体增殖剂激活受体PPARα启动子区域的多个功能结构域存在超甲基化，其mRNA和蛋白表达水平明显下调；其下游肝脏脂质氧化的基因如CPT1α, ACOX1, LCAD, 和MCAD等的表达水平显著降低。

结论 父代糖尿病可增加子代发生非酒精性脂肪肝病的风险；其机制可能与PPARα启动子区域超甲基化导致肝脏中脂质氧化利用受损有关。