目的 焦虑、抑郁等心理应激严重危害人类健康。研究表明，母亲妊娠期间的应激可促进子代高血糖和2型糖尿病的发生。但父亲应激是否影响子代的糖代谢尚无文献报道。本研究拟利用小鼠模型，探讨父亲心理应激对子代糖代谢的调节作用及分子机制。

方法1.将8周龄C57雄鼠置于50毫升离心管中，每天2小时，持续2周 (应激组)。对照组小鼠在此期间可自动活动。2周后，将两组小鼠分别与正常雌鼠交配，获得子代小鼠。 2.分别检测两组子代小鼠的血糖水平及其他代谢指标，并进行葡萄糖、胰岛素、丙酮酸耐量实验。3.通过实时定量PCR和免疫印迹实验，检测两组子代小鼠糖异生关键酶的表达水平。4.对两组子代小鼠的肝脏进行miRNA表达谱芯片分析，以期筛选出对肝糖异生基因产生特异性调控的miRNA，进而验证其作用。5.检测两组子代小鼠及父代小鼠精子该miRNA启动子区的甲基化水平。

结果1.与对照组子代小鼠相比，应激组子代小鼠表现为血糖升高，肝糖异生和肝糖输出能力增强。2.应激组子代小鼠肝脏PEPCK的蛋白水平显著增加，但mRNA无明显改变，提示PEPCK的表达可能受到转录后水平的调节。3.miRNA表达谱芯片筛选结合实时定量PCR验证，发现miRNA466的表达在应激组子代小鼠肝脏中显著下调。4.报告基因等实验证实miRNA466可结合在PEPCK基因3’-UTR，抑制PEPCK的蛋白表达。5.应激组子代组小鼠肝脏及父代小鼠精子中miRNA466启动子区甲基化程度增强，从而下调其表达。

结论 父亲应激可使精子中miRNA466的甲基化程度增强，并遗传至子代小鼠肝脏，下调其的表达，从而上调PEPCK的蛋白水平，促进肝脏糖异生和肝糖输出，导致子代小鼠高血糖的发生。我们的研究首次发现，父亲的心理应激可通过表观遗传等机制，调控子代的糖代谢状况，证实了环境因素介导的隔代遗传调控作用，为人群层面的研究提供了有益的线索和理论基础。