目的 2型糖尿病是多基因遗传易感疾病，其发生涉及胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗等代谢途径。小型猪在解剖学、生理学、饮食结构和营养代谢等方面与人高度相似。建立多基因共转小型猪，可获得与人发病机理更相似的动物模型。
方法 将猪胰岛素启动子PIP与人胰岛淀粉样多肽基因（hIAPP）和CHOP基因连接，再与猪肝脏特异性表达载脂蛋白E基因启动子PapoE连接的11β羟化类固醇脱氢酶1（11β-HSD1）共同构建三基因共转载体pcDNA3.1-PapoE-11βHSD1-PIP-hIAPP-CHOP；将PIP与葡萄糖促胰岛素释放激素受体突变体（GIPR^dn）和hIAPP连接，构建双基因共转载体pcDNA3.1-PIP-GIPR^dn-hIAPP；分别电转猪胎儿成纤维细胞，对阳性进行体细胞核移植和胚胎移植；对转三基因猪F0鉴定阳性、拷贝数和目的基因表达，对转双基因猪F1病理组织学分析。
结果 两头转三基因猪F0出生后血糖正常，11βHSD1、hIAPP和CHOP整合拷贝数为11.13、34.26、50.41；11β-HSD1在肝脏中高表达，hIAPP和CHOP在胰腺高表达，显著高于目标组织之外表达。转双基因猪F0成年后扩繁得到41头阳性F1，F1代GIPR^dn和hIAPP平均拷贝数为192.71和56.55。两基因均在胰腺组织高表达。采集四头6月龄阳性和阴性猪HE染色非连续切片共40张，对两组5000余个胰岛的面积进行统计，转基因猪胰岛发生代偿增殖，较对照组面积增大35.92%，胰岛素染色变淡，单位面积胰岛素分泌量降低。与Raymond 等（2003）的GIPR^-/-小鼠结果一致。
结论 GIP和GLP-1协同是2型糖尿病治疗热点，本研究胰岛高表达GIPR^dn和hIAPP小型猪与GIPR变异的2型糖尿病患者遗传基础更相似，胰岛病理变化分子机制较GIPR^-/-小鼠与人更相似，是更好的药物开发模型。