HMS5552修复T2D大鼠肝脏中受损的GK表达和活性以及改善血糖控制和胰岛素抵抗
作者：席守民|陈力|刘慧丽|冯令戈|魏砚秋|张怡|李永国 来源：河南科技大学|华领医药技术（上海）有限公司 浏览次数：0次
背景与目的 西方2型糖尿病患者在出现胰岛素抵抗后，往往胰岛素分泌量也会降低。在2型糖尿病患者中，胰腺和肝脏的葡萄糖激酶（GK）表达量减少和酶功能减退与持续性的beta细胞功能受损和肝糖原合成障碍紧密相关。HMS5552作为一个全新的GK激活剂，已在中国2型糖尿病患者中完成Ib期研究。研究表明其对beta细胞功能有明显改善和能有效控制24小时血糖波动。
方法 SD大鼠用高脂高糖（HFS）饮食饲养7周，而后注射STZ。继续用高脂高糖饮食饲养3周后，挑选平均FPG > 12.00 mmol/L和空腹胰岛素> 33.00 mU/L的大鼠作为本研究的T2D大鼠动物模型。将一组正常大鼠作为A组与已造模成功的T2D大鼠进行平行饲养，而T2D大鼠则被分为3组：溶媒对照组（B组），HMS5552低剂量组（10 mg/kg，C组）和HMS5552高剂量组（30 mg/kg, D组）。各组分别用溶媒和HMS5552灌胃，持续28天，而后对大鼠的控糖激素发生器官、血糖及生化指标和肝脏GK功能参数等进行检测，分析参数相对基线的变化。
结果 与基线相比， HMS5552治疗组的空腹血糖 (C组降低28%，D组降低42%) 和餐后血糖（C组降低23% ，D组降低28%）均显著降低，HMS5552治疗组的空腹胰岛素水平显著降低（C组降低16% ，D组降低44%），而血脂并无明显变化。以平行饲养的正常对照组（A组）的表达水平为基准，肝脏GK的mRNA（B组达18%、C组达40%、D组达75%）和蛋白质水平（B组达22%、C组达61%、D组达80%）均显著提升。通过Km数值来判断GK活性，显示肝脏 GK功能有明显恢复（A、B、C、D四组的Km分别为8.0、10.1、6.1、5.8）。
结论 本研究应用HMS5552治疗已产生胰岛素抵抗的T2D大鼠，发现能同时改善空腹血糖，糖耐量和胰岛素抵抗，并能修复肝脏GK的功能。
