目的 大量证据显示GLP-1可以抑制ROS的产生及β细胞凋亡，但高糖诱导β细胞凋亡的具体机制尚不完全明确。最近有研究显示NOX2是β细胞ROS产生的重要来源，在β细胞凋亡过程中发挥重要作用。本研究我们对GLP-1Ra可能经抑制NOX2及相关信号通路减少高糖诱导β细胞凋亡的机制进行了验证。
方法 大鼠建立糖尿病模型。分为正常、糖尿病及治疗组。经12周200μg/kg/d利拉鲁肽治疗后高糖钳夹检测胰岛β细胞功能，酶联免疫吸附法测定胰岛素水平。免疫荧光双染观察胰岛形态变化。TUNEL检测凋亡。DCFH-DA荧光探针检测ROS水平。Western blot和免疫组化检测相关信号通路关键蛋白及活性caspase 3和NOX2的表达。INS 832/13分为正常组、高糖组（30mM）和等渗组（30mM甘露醇）。同时单独或联合给予GLP-1Ra(200nM)、NOX2抑制剂apocynin（100μM）和JNK抑制剂SP600125(20μM)干预48h，然后对细胞凋亡、ROS水平、细胞信号通路关键蛋白及NOX2水平进行测定。
结果 经利拉鲁肽治疗后大鼠β细胞一相分泌改善，α/β细胞比值下降，细胞凋亡明显减少，NOX2、ROS、p-JNK1/2和活性caspase 3 的水平下降，而p-AMPKα水平升高。此外，ROS的产生被apocynin抑制。细胞实验显示，GLP-1Ra能抑制高糖导致的NOX2和ROS的水平升高、JNK1/2的激活增加、AMPKα磷酸化抑制及细胞凋亡增加。此外，应用apocynin抑制NOX2或SP600125抑制JNK可以逆转高糖诱导的INS 832-13细胞的ROS产生和凋亡。另外，GLP-1Ra还能激活AMPKα。
结论 在体内和体外，GLP-1Ra能通过增加AMPKα磷酸化，抑制NOX2-ROS- JNK抑制高糖诱导的β细胞凋亡。