目的 烟酰胺磷酸（NAMPT），也称为内脂素或前-B细胞集落增强因子，在细胞的生理病理过程中起重要作用, 许多研究发现NAMPT与肿瘤发生，发展密切相关，抑制该酶可能是一种新的肿瘤治疗方法。该研究拟通过高通量筛选系统，寻找NAMPT的强效抑制剂，并进一步寻找抑制剂的类似物，研究抑制剂及其类似物的作用机制。

方法 我们应用重组人NAMPT对化合物库中24434小分子进行了高通量筛选，寻找NAMPT的抑制剂。通过对化合物的构效关系进行研究，寻找NAMPT抑制剂的类似物。应用细胞热能转换方法测定，了解抑制剂在细胞外和细胞内活性的区别。

结果 只有103种，也就是0.4%的化合物能使NAMPT活性降至40%以下。经过IC50的检测，只有6个IC50＜1μ M，其中MS0 (中国专利ZL201110447488.9)的IC50是9.87 nM，为活性最强的抑制剂。它具有良好的体外活性(IC50 = 9.87 ± 1.15nM)，针对多种包括干细胞样癌细胞在内的人类肿瘤细胞系具有抗增殖作用。通过构效关系的研究，我们得到了多种高效的类似物。这些抑制剂特异性结合NAMPT，而不是下游的NMNAT。MS0的类似物MS7在细胞外对NAMPT具有最强的活性(IC50 = 0.93 ± 0.29 nM)，但由于靶点接合差，对活细胞的抑制性很差。我们还发现对NAMPT的催化活性具有重要作用的两个残基（S275和R311），它们的单基因突变（S275A或R311M）显著降低了酶活性。

结论 本研究发现了NAMPT小分子抑制剂，并对其作用模式进行了深入的研究，NAMPT抑制剂作为抗癌药物具有发展前景。