目的 观察双水杨酸酯（SAL）早期干预对OLETF大鼠糖尿病的预防作用及机制。

方法 按周龄将OLETF大鼠分为正常血糖-非高胰岛素（8周龄）、正常血糖-高胰岛素（NGT-HINS）（24周龄）、IGT（40周龄）和DM（56周龄）4个阶段，LETO大鼠为正常对照。将NGT-HINS的OLETF大鼠分为模型组和SAL干预组。分析成模率、OGTT及药物安全性。血glucagon、insulin评价α、β细胞分泌；HE、荧光双染色和电镜分析胰岛细胞数目结构；westernblot测胰腺内质网应激蛋白PERK、ATF4和CHOP。高胰岛素-正糖钳夹评价胰岛素抵抗；ELISA测血脂、血IL-6和TNF-α。

结果 1.40周龄，模型组均出现糖耐量异常，85.7%为IGT，余为DM，干预组7.1%为IGT，无DM；56周龄，模型组均为DM，干预组25%为IGT，无DM；且肝、肾功无异常，未观察到消化道出血等不良反应。2. NGT-HINS、IGT期，模型组血glucagon、insulin均升高，至DM期下降；干预组glucagon低于模型组，insulin低于模型组而高于正常。NGT-HINS期，模型组出现胰岛肥大，α、β细胞数目、分布、结构异常，并在IGT、DM期加重，干预组病变较轻。NGT-HINS期，模型组PERK、ATF4和CHOP水平均升高，且随病程加重，SAL可降低以上蛋白表达。3.与模型组相比，干预组GIR升高，血脂、IL-6、TNF-α均降低。

结论 胰岛功能紊乱和胰岛素抵抗参与OLETF大鼠2型糖尿病发生发展。前者表现为α、β细胞分泌功能、结构、数目异常，且在NGT-HINS期已出现，并逐渐加重，机制与内质网应激有关。胰岛素抵抗与脂毒性及炎症有关。SAL早期干预，可减轻内质网应激，改善胰岛功能；降低脂毒性和炎症，改善胰岛素抵抗，进而安全、有效预防糖尿病。