目的 SIRT6是NAD⁺依赖蛋白去乙酰化酶家族成员之一，在基因组稳定及基因转录过程中具有重要的调控作用。已有报道显示肝脏特异敲除SIRT6后促进脂质生成，导致甘油三酯在肝脏聚集。但SIRT6在脂肪组织中的作用尚不清楚，本研究将研究SIRT6在高脂饮食诱导的肥胖及胰岛素抵抗过程中的调节作用，并探讨其可能的作用机制。
方法 比较野生型（Wild type, WT)和脂肪组织特异性敲除SIRT6小鼠（Adipocyte specific SIRT6 knockout, AKO)在正常饮食及高脂饮食下体重、血糖血脂、胰岛素敏感性、体脂量，及代谢活性等差异；免疫印迹和Real-time PCR检测相关蛋白和基因的表达水平。分离WT和AKO小鼠胚胎纤维细胞（MEF），诱导分化后，研究SIRT6对脂肪细胞分化和脂质动员的影响。
结果 正常饮食下，AKO小鼠和WT小鼠体重相似。但给予高脂饮食喂养8周后， AKO组小鼠体重明显高于WT组。AKO小鼠表现出葡萄糖不耐受及胰岛素抵抗。进一步研究发现AKO小鼠体内白色脂肪增加，脂肪组织胰岛素信号通路活性降低，脂肪组织炎症因子表达水平增加，肝脏TG及胆固醇含量增加。免疫印迹结果显示，高脂饮食下，AKO小鼠脂肪组织脂解相关蛋白ATGL表达下降，HSL和Plin1的磷酸化水平降低。将MEF细胞诱导分化为脂肪细胞发现，SIRT6敲除后，对于脂肪的分化没有影响，脂肪细胞分化相关基因表达没有变化。但在MEF分化的脂肪细胞上，敲除SIRT6明显降低脂肪酶ATGL的表达。与体内结果相似，HSL和Plin1的磷酸化水平也显著降低。
结论 脂肪组织特异敲除SIRT6促进高脂饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗。 体内和体外实验均发现SIRT6敲除降低ATGL的表达，以及HSL和Plin1的磷酸化。 降低的脂肪分解可能是SIRT6敲除后致肥胖和胰岛素的主要作用机制。