目的 已知胎球蛋白A（FetA）作为分泌性糖蛋白，在肥胖人群和动物的炎症以及胰岛素抵抗（IR）中起重要作用。而慢性脂毒性是引起胰腺β细胞损害，促发糖尿病的重要因素。本研究拟分析FetA的促脂毒性作用是否通过toll样受体4（TLR4）炎症信号传导途径，以及吡格列酮（PIO）对脂毒性的保护作用。
方法 以葡萄糖敏感的小鼠胰腺β细胞系βTC6以及饮食诱导的肥胖S D大鼠作为研究对象，进行分析FetA介导的脂毒性作用。Western blot检测蛋白表达/活化，小干扰（SI）RNA沉默TLR4的表达，TUNEL或流式细胞术分析细胞凋亡，ELISA检测胰岛素分泌水平。
结果 FetA呈剂量依赖性加重棕榈酸（PA）诱导的βTC6细胞凋亡、胰岛素分泌障碍，并抑制G蛋白偶联受体40（GPR40）和胰十二指肠同源框-1（PDX-1）的表达。PA联合FetA可诱导TLR4的表达，抑制TLR4活性或表达可抑制FetA对PA引起βTC6细胞脂毒性损害的强化作用。FetA +PA可诱导P-JNK和核因子κB（NF-κB）亚基P65的表达，抑制P-JNK或NF-κB的活性，可减少PA +FetA的脂毒性。 PIO可以改善PA +FetA诱导的细胞βTC6损伤。同样，PIO可改善饮食诱导的肥胖大鼠胰岛β细胞胰岛素分泌障碍和细胞凋亡，降低FetA、TLR4、p-JNK，NF-κB亚基p65和活性caspase 3的表达，并上调GPR40和PDX-1的表达。变量相关性分析表明，FetA水平与β细胞损伤程度成正比。
结论 FetA可以通过TLR4 -JNK-NF-κB信号通路加剧β细胞脂毒性损害。 PIO对脂毒性β细胞的保护作用可能涉及FetA-TLR4信号传导途径。