目的 探讨高糖高脂饮食对胰岛β细胞Tcf7l2基因DNA甲基化及Tcf7l2基因表达的影响，有助于阐明高糖高脂饮食影响Tcf7l2基因表达并诱发2型糖尿病的分子机制。
方法 将60只雄性C57BL/6小鼠随机分成正常对照组、高糖高脂组（高糖高脂饲料喂养）、AzaC组（高糖高脂喂养联合腹腔注射0.1%甲基化转移酶抑制剂 AzaC,每周一次）。每两周测取小鼠体重及随机血糖，8周后行腹腔葡萄糖耐量试验（IPGTT），取血测血脂及胰岛素水平，分离小鼠胰岛，提取DNA，RNA及蛋白质，并进行胰岛病理切片胰岛素免疫荧光染色。取三组胰岛细胞DNA进行Tcf7l2基因启动子亚硫酸氢盐测序（BSP），PCR及Western-blot观察小鼠Tcf7l2基因mRNA及蛋白表达情况。
结果 高糖高脂组喂养8周后，小鼠体重血脂较正常对照组明显升高（P<0.05）。血胰岛素水平及胰岛免疫荧光染色显示高糖高脂组胰岛素表达量明显高于其他两组（P<0.05）。高糖高脂组小鼠的HOMA-IR高于正常对照组（P<0.01）。高糖高脂组Tcf7l2基因结构基因区域mRNA表达降低，而易增加糖尿病易感性的TCF4N和TCF4S片段区域表达升高（P<0.01）。高糖高脂组Tcf7l2蛋白表达量较对照组明显降低（P<0.01）。注射AzaC后，高糖高脂喂养的小鼠体重、血糖及血脂水平稍有下降，胰岛素抵抗稍有减轻，仍高于对照组。Tcf7l2基因启动子BSP显示，高糖高脂组小鼠胰岛细胞Tcf7l2基因启动子DNA异常甲基化，而AzaC能抑制高糖高脂饮食引起的DNA甲基化。
结论 高糖高脂饮食引起小鼠血糖血脂升高、胰岛素抵抗；糖脂毒性导致胰岛细胞Tcf7l2基因启动子异常甲基化并引起Tcf7l2 基因mRNA及蛋白异常表达；Tcf7l2基因异常甲基化可能是高糖高脂饮食导致2型糖尿病发生的重要原因之一。