方法 我们选取了32例有糖尿病家族史、发病年龄较早、携带中国人群已知易感位点的风险等位基因较少的T2D患者进行了全外显子捕获测序，发现了INS基因上的一个错义突变，之后我们在大样本病例对照人群中进行了验证。同时，我们构建了带有绿色荧光标记的过表达野生型或突变型胰岛素的重组质粒，分别转染INS1-E细胞，用confocal观察野生型和突变型胰岛素在细胞器中的定位，Western、qPCR等方法检测了细胞内质网应激标记分子的表达量。

结果 我们发现了位于INS基因信号肽第2位的一个罕见错义突变：p.Ala2Thr，其在大样本病例中频率为0.1%。功能学研究表明与野生型相比，突变胰岛素大量滞留于INS1-E细胞内质网中，分泌到上清含量减少。同时，积聚的突变胰岛素引起了内质网伴侣和内质网应激标记分子在蛋白水平（p-IRE1α，p-eIF2α，BIP）和转录水平的增加 (GRP94, BIP, calreticulin, s-XBP1，ATF4)。

结论 通过全外显子捕获测序在中国人群中发现了INS上一个罕见突变，该变异导致胰岛素不能正常折叠，积聚于内质网，引起内质网应激，从而影响了胰岛素功能，导致了严重的T2D临床表型。该研究为发现中国人群T2D易感基因、解析糖尿病分子机制及寻找治疗新靶点提供了新思路。