目的 观察高脂饲料喂养胰岛素抵抗（IR）大鼠肝脏组织的内质网应激（ERS）发生情况，进一步给予GLP-1类似物利拉鲁肽治疗，评价该药物对ERS通路、胰岛素信号通路以及脂肪因子Chemerin表达的干预效应，探讨ERS在IR发生中的作用及利拉鲁肽改善IR可能的分子机制。

方法 高脂饲料喂养12周构建IR大鼠，随机分为4组，分别给予不同剂量利拉鲁肽皮下注射治疗，为期4周。以正常葡萄糖—高血浆胰岛素钳夹试验评估胰岛素敏感性；取大鼠肝脏组织，电镜下观察内质网超微结构；Real-time RT-PCR检测ERS标志分子GRP78 mRNA的表达；Western blot检测GRP78、 ERS通路蛋白（PERK、eIF2α、IRE1α、XBP-1s、ATF6）以及胰岛素信号通路蛋白（IRS-1、JNK）的表达及活化水平。ELISA法测定Chemerin水平；Real-time RT-PCR和Western blot分别检测Chemerin mRNA和蛋白水平。

结果 IR大鼠肝脏组织GRP78 mRNA及蛋白表达水平升高；PERK、eIF2α及IRE1α磷酸化水平升高，XBP-1s和ATF6的活化水平升高；血清Chemerin水平升高，Chemerin mRNA和蛋白水平显著高于对照组。利拉鲁肽干预4周，肝细胞粗面内质网形态逐渐恢复；GRP78 mRNA及蛋白表达水平显著下调；ERS通路蛋白的磷酸化水平和活化水平降低；JNK和IRS-1（Ser307）磷酸化水平降低；循环Chemerin水平下降，肝脏组织Chemerin mRNA和蛋白水平降低。

结论 利拉鲁肽可通过抑制ERS通路的激活，抑制JNK过度磷酸化，降低IRS-1丝氨酸磷酸化水平，促进胰岛素信号的传导，改善IR。循环Chemerin水平可以反映IR的程度，利拉鲁肽能够下调循环中及肝脏组织中Chemerin的水平可能是其改善IR的分子机制之一。