目的 Betatrophin是一种新发现的由肝脏分泌的可能刺激β细胞增殖的激素。以往研究发现在机体存在胰岛素抵抗时betatrophin水平升高。然而胰岛素抵抗与betatrophin分泌之间的因果关系并不明确。本研究旨在通过建立胰岛素抵抗体外模型探究胰岛素抵抗对betatrophin分泌所起作用及机制。
方法 分别利用TNF-α（4 ng/ml）, IL-1β（20 ng/ml），地塞米松（1 μM），棕榈酸（500 μM），高糖（33 mM），胰岛素（10^-6 M）干预人正常肝细胞系建立六种胰岛素抵抗模型。用PI3K/Akt 通路抑制剂LY294002及激动剂IGF-1探究betatrophin分泌涉及的通路机制。另外，收集两组年龄、性别、血脂、口服药相匹配，用或未用胰岛素治疗的2型糖尿病人群血标本。用ELISA检测细胞上清及标本血清中betatrophin水平。
结果 六组抵抗模型中仅高胰岛素干预组细胞分泌betatrophin明显升高。用高胰岛素分别联合TNF-α，地塞米松，棕榈酸，高糖干预细胞后，发现betatrophin水平比单用胰岛素干预低。显示是高胰岛素本身刺激betatrophin分泌，而胰岛素抵抗减弱了这一效应。PI3K/Akt 通路抑制剂LY294002能完全抑制高胰岛素刺激betatrophin分泌的作用。而通路激动剂IGF-1同样能升高betatrophin水平，且作用受LY294002抑制。进一步说明高胰岛素通过激动PI3K/Akt 通路刺激betatrophin分泌，而胰岛素抵抗通过减弱这一通路作用抑制其分泌。人群研究发现，使用外源性胰岛素治疗人群循环中betatrophin水平升高，与细胞实验结果一致。
结论 高浓度胰岛素通过激动PI3K/Akt 通路刺激betatrophin分泌，而胰岛素抵抗通过减弱这一通路作用抑制betatrophin分泌。