目的 结直肠肿瘤是糖尿病最易合并的肿瘤之一。我们既往研究发现DPP4抑制剂这种最有潜力的治疗糖尿病药物，可以通过调节核因子-E2-相关因子2 (Nrf2)，从而影响结直肠肿瘤的远处转移。近期，我们研究进一步证实了肉桂醛（CA）作为一种Nrf2激动剂，可在人类结肠上皮细胞中引发Nrf2介导的抗氧化反应，同时赋予细胞对亲电性损害和遗传毒性损害的保护作用。本研究目的在于探索采用肉桂醛膳食补充疗法对糖尿病相关性结直肠肿瘤的潜在防治作用及分子机制。
方法 体外培养人结肠癌（HCT116）细胞，检测CA对Nrf2信号通路的影响，采用双荧光素酶标记、免疫共沉淀等分析CA诱导Nrf2信号通路激活的分子机制。在体实验中，采用CA饮食干预C57B6小鼠，观察不同浓度CA在体诱导肠粘膜上皮细胞Nrf2信号通路激活的效果。使用氧化偶氮甲烷/葡聚糖硫酸钠(AOM/DSS)在Nrf2野生型和基因敲除型小鼠中构建结肠肿瘤动物模型，加以CA膳食补充，观察CA对炎性结肠癌变、粘膜损伤、结肠肿瘤发生及结直肠癌分子标志物，如ODC、COX2、8-oxo-dG的影响，并探讨Nrf2在其中的作用。
结果 在HCT116细胞中，CA通过Keap1-C151阻滞泛素化，延长Nrf2半衰期，从而上调Nrf2靶向基因表达，升高细胞内谷胱甘肽水平。在体研究发现，CA膳食补充疗法激活结直肠中Nrf2及其靶基因表达，抑制AOM/DSS诱导炎性结肠癌变，减轻结肠粘膜损伤，改善结直肠癌发生的分子标志物，如ODC、COX2、8-oxo-dG等的表达。CA显著减少Nrf2野生型小鼠直肠肿瘤数目，抑制结直肠癌发生，但对Nrf2基因敲除小鼠无此作用，表明CA介导的药物预防作用依赖于Nrf2。
结论 本研究证实了CA对结直肠癌潜在药物防治作用，提示饮食补充CA在结肠直肠癌防治中的可行性，同时也为糖尿病合并肿瘤患者的降糖药物选择提供了新思路。