目的 神经肽Y(NPY)是大脑中最常见的多肽之一，可增加进食并参与肥胖及高胰岛素血症的发生。在外周，NPY作为一种神经递质经由支配脂肪组织的交感神经直接释放入局部脂肪组织，调节脂肪生成、分解和脂肪细胞肥大，最终导致腹型肥胖。这些线索提示NPY极可能参与外周胰岛素抵抗。本研究旨在明确中枢NPY与外周IR的关系及其信号机制。
方法 本研究通过下丘脑室旁核（PVN）原位注射重组NPY基因慢病毒载体颗粒，联合高脂饮食长期干预，构建PVN内NPY长期过表达或/和饮食诱导IR动物模型，观察大鼠体重、摄食量、体脂含量、血糖、血脂、糖化血红蛋白等水平变化，采用大鼠脑片免疫荧光及western-blot 测定下丘脑NPY表达以及脂肪组织PI3K/Akt/GSK3信号通路改变，采用静脉葡萄糖耐量试验、葡萄糖钳夹试验等检测大鼠外周组织是否发生胰岛素抵抗，探究可能参与的信号级联机制。离体实验观察NPY对胰岛素刺激的3T3-L1脂肪细胞葡萄糖消耗及摄取的影响，结合NPY Y1和Y5受体特异性拮抗剂进一步揭示NPY诱导脂肪细胞代谢紊乱的分子生物学机制。
结果 PVN局部NPY长期过表达促进饮食短暂性增加，并诱导外周脂肪组织IR，但并不改变空腹血糖、糖化血红蛋白及血脂水平。此外，NPY过表达可明显降低大鼠脂肪组织GSK3β、PI3Kp85及Akt磷酸化水平，同时增加Y5 R受体表达。离体实验发现，NPY明显抑制3T3-L1脂肪细胞胰岛素刺激葡萄糖消耗及摄取，同时减少GSK3α、GSK3β、PI3K和Akt磷酸化水平，NPY Y5受体拮抗剂(L-152804) 逆转NPY对胰岛素刺激葡萄糖消耗及摄取的抑制作用并改善上述蛋白的磷酸化水平，而Y1受体拮抗剂无此作用。
结论 本研究揭示下丘脑PVN内NPY长期过表达在一定程度上通过Y5受体诱导外周脂肪组织胰岛素抵抗。