目的 糖尿病皮肤溃疡经久不愈，是糖尿病严重并发症之一，亦是糖尿病截肢最主要的原因，亟待临床解决。核因子-E2-相关因子2 (Nrf2)是一种至关重要的抗氧化应激调节因子，新近研究提示Nrf2还参与细胞增殖、凋亡及分化等。本研究旨在揭示Nrf2信号通路在糖尿病创口愈合中的重要地位，阐明激活Nrf2通路促进糖尿病溃疡愈合的作用及其机制。
方法 收集12例糖尿病足患者溃疡周围1cm皮肤组织标本以及11例非糖尿病外伤患者创口局部组织，观察两组氧化应激损伤、Nrf2通路及细胞凋亡差异。监测STZ诱导的Nrf2野生型及Nrf2基因敲除型糖尿病小鼠创口愈合过程，对比其氧化应激损伤、Nrf2通路及TGF-β1/MMP9蛋白水平。采用Nrf2诱导剂干预，观察Nrf2激活对Nrf2野生型糖尿病小鼠创口愈合的改善作用及分子机制。分析Nrf2对高糖条件下hacat细胞增殖、迁移、凋亡、氧化应激、Nrf2通路以及TGF-β1/MMP9蛋白表达的调节作用。
结果 糖尿病患者皮肤溃疡周围组织较非糖尿病外伤患者皮肤组织遭受较严重的氧化应激损伤，Nrf2介导的抗氧化应激反应及局部细胞凋亡更明显。在糖尿病模型中，Nrf2 基因敲除小鼠伤口愈合明显滞后于Nrf2 野生型小鼠。相比于野生型小鼠，Nrf2 基因敲除糖尿病小鼠创口处皮肤组织氧化应激损伤较重，TGF-β1蛋白水平较低，MMP9 蛋白水平较高且凋亡明显。Nrf2诱导剂激活Nrf2信号通路明显促进Nrf2野生型糖尿病小鼠创口愈合。体外研究证实 Nrf2可通过调节高糖导致的细胞氧化应激损伤、人表皮细胞增殖及迁移能力、细胞凋亡、TGF-β1及MMP9蛋白表达从而促进创口愈合。
结论 本研究首次系统地阐释了Nrf2在调控糖尿病创口愈合中的重要地位，明确药理激活Nrf2对促进糖尿病溃疡愈合的作用，为将来Nrf2诱导剂治疗糖尿病皮肤溃疡的临床应用奠定实验基础。