探讨糖尿病的多样性
发布时间：2014-09-01 17:48:22浏览次数：6304次来源：中山大学附属第三医院内分泌与代谢病科
编者按 近期在Lancet杂志(2014, 383:1084-1094)上发表的一篇文章，对糖尿病的异质性进行了探讨。糖尿病是一组异质性疾病，比目前常用的1型和2型糖尿病更为复杂。1型和2型糖尿病代表了糖尿病范畴的两个极端，它们是基因和环境相互作用的结果。尽管遗传倾向增加了该病的易感性，但是环境的快速改变（如生活方式）则可能是导致糖尿病患病率快速升高的原因。大多数患者对这两种糖尿病有遗传易感性，导致了混合型糖尿病（如成人隐匿性自身免疫性糖尿病）的发生。肥胖是最强的糖尿病风险因素，不仅引起亚洲2型糖尿病的广泛流行，也导致青少年2型糖尿病患病人数的持续增加。随着对糖尿病患者临床特征的认识不断提高，将来糖尿病分型将会变得更加多样化。现将文章精粹介绍如下。文章由北京协和医院马明磊医师翻译、李玉秀教授审校。
1型糖尿病可能是由于自身免疫攻击胰岛β细胞导致胰岛素的缺乏而引起（表1）。单基因糖尿病［青少年的成年起病型糖尿病（MODY）］则以胰岛素的分泌控制缺陷为特征。分泌控制缺陷机制也适用于新生儿糖尿病和线粒体糖尿病。2型糖尿病患者胰岛素分泌增加但对于肥胖和胰岛素抵抗的需求而言相对不足。许多糖尿病患者的表现有重叠，导致分型困难。异质性最高、最容易分错类的群体是年轻成人（20~40岁）。
一、儿童或青春期发病型糖尿病
（一）青春期和青春期后2型糖尿病的出现
虽然1型糖尿病仍然是儿童中最常见的类型，在白种人，1型糖尿病发病率还在快速上升,但在高危国家（如芬兰、瑞典等）新发1型糖尿病的年增长量似乎已经达到平稳状态。而肥胖儿童的增加导致2型糖尿病成为儿童糖尿病的新类型。
2型糖尿病多发生在10岁之后，美国10～19岁青少年中发病率是7.0~49.4/100 000。美国SEARCH研究（Search for Diabetes in Youth）结果显示，2001至2009年美国青少年2型糖尿病的患病率增加了21%，而1型糖尿病则增加了23%。美国20岁以下的人群中有0.26%患糖尿病，多数是2型糖尿病。而1989至2011年中国健康营养调查结果显示中国7~18岁人群中，1.9%患有糖尿病，14.9%处于糖尿病前期。在7~12岁的中国儿童，超重和肥胖的患病率从1982年的1.7%增加到了2002年的5.3%。
（二）肥胖和2型糖尿病的联系
1.异位脂肪的积聚：肥胖相关的异位脂肪在胰岛素敏感关键器官（肌肉和肝脏）的积聚会改变胰岛素信号通路，导致胰岛素抵抗。肝脏内脂肪积聚比体内其他部位的异位脂肪积聚危害更大。
2.青春期和种族是儿童2型糖尿病的主要危险因素：2型糖尿病通常在青春期中期开始显现，伴有短暂的胰岛素高峰，可能与升高的生长激素水平有关。肥胖青少年β细胞功能的衰减速度比成人快，由糖尿病前期到显性糖尿病的时间更短。
1型糖尿病在非西班牙裔白种青少年中常见，而2型糖尿病则更多见于其他种族，无论哪一种族，女孩的患病风险都高于男孩（表1），可能是由于女孩的胰岛素抵抗程度更重。非洲裔美国人2型糖尿病的患病率最高，在非洲裔美国人，转录因子TCF7L2的相关性可能对发病年龄较早的患者影响更为显著。胰岛素调节基因内或其附近的5个常见位点同时变异会使青少年发生糖尿病前期和2型糖尿病的风险大为增加。
3.分类困难：1型糖尿病，2型糖尿病，还是单基因糖尿病：糖尿病的分型诊断主要是根据发病年龄以及肥胖和代谢综合征或胰岛素缺乏和自身抗体的表现，家族史也有助于鉴别。
在体重正常、自身抗体阳性、10岁或更早就表现出酮症酸中毒的患者，1型糖尿病的诊断简单明确。自身抗体阳性或酮症的患者，即使年龄较大，通常也是1型糖尿病。随着2型糖尿病在年轻群体越来越常见，酮症酸中毒的鉴别诊断价值下降。临床表现为2型糖尿病的患者存在胰腺自身抗体阳性的亚型,称为青年人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADY），类似于成人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADA），但需要随访确定最终是否发展为胰岛素缺乏。
1型糖尿病在欧洲儿童最为常见，然而种族差异也依赖于环境诱发因素。索马里儿童搬到芬兰后，自身抗体阳性的1型糖尿病的发病率与芬兰本地儿童一样高。
以往用于单基因糖尿病的诊断标准（诊断年龄小于25岁、常染色体遗传以及非胰岛素依赖），多数年轻的2型糖尿病患者也有。国际儿童和青少年糖尿病协会定义了需要怀疑单基因糖尿病的儿童患者的特征：非典型的1型糖尿病患者，初诊年龄小于6个月，发病3年后C肽分泌量仍可测到，以及没有自身抗体则可能为单基因糖尿病；非肥胖、缺乏胰岛素抵抗证据（无黑棘皮征，C肽水平正常）的2型糖尿病患者也可能为单基因糖尿病。
二、成人发病型糖尿病
以往用于区分1型和2型糖尿病的发病年龄截点（35~40岁），已失去临床价值。20~50岁的成年患者分类特别困难，因为在这一年龄段不仅要区分1型和2型糖尿病，而且MODY和继发性糖尿病也时常发生。肥胖和代谢综合征在成人和患有1型糖尿病的人群中也越来越常见。没有超重、没有代谢综合征特征、也没有2型糖尿病特征的患者，应考虑其他类型的糖尿病。成人发病的1型糖尿病患者通常在诊断时还有残余的β细胞功能，表现类似于2型糖尿病。相反，2型糖尿病患者可能直到表现出严重的高血糖症状并立即需要胰岛素来控制症状时才得到诊断。此外，还有诊断为2型糖尿病并有胰腺自身抗体的亚型。这些糖尿病诊断标准的不确定性迫切需要分类标准的改进，导致了LADA出现。LADA本身就代表一种临床亚型，抑或只是成人1型糖尿病进程中的一个亚型，仍有争议。
1.LADA具有异质性：LADA没有统一的诊断标准，常用的三个标准是：谷氨酸脱羧酶（GAD）抗体阳性，初诊年龄大于35岁，以及诊断后的最初6~12个月无需胰岛素治疗。自身抗体阳性者相比于自身抗体阴性者发病年龄更小、胰岛素分泌量更少、胰岛素依赖进程更快且代谢综合征更少见。这些特征也取决于抗体滴度。GAD抗体的阳性率随地区和种族的差异而有不同，自身抗体的阳性率也与年龄有关，25~45岁诊断为2型糖尿病的患者阳性率更高。
2.成人LADA、1型糖尿病、2型糖尿病的临床差异：LADA患者胰岛素依赖的进程比自身抗体阴性者快。GAD抗体阳性与空腹C肽水平的下降和口服葡萄糖耐量试验（OGTT）胰岛素反应的下降持续相关。在糖尿病早期，抗体阳性与抗体阴性患者的胰岛素分泌没有明显区别。此后，抗体阳性者更快进展为需胰岛素治疗，且C肽对胰高血糖素的反应更差，并与GAD抗体浓度有关。
许多LADA患者有代谢综合征的表现，但好于2型糖尿病患者。胰岛素敏感性在年龄和体质指数（BMI）匹配的LADA和2型糖尿病患者是相似的。与成年发病型1型糖尿病相比，LADA患者诊断年龄更晚，代谢综合征的表现更明显，在GAD抗体浓度低度或中度的患者最为显著。
3.LADA作为糖尿病混合类型的遗传证据：已发现60多个与1型或2型糖尿病相关的易感基因位点，LADA与1型糖尿病有共同的危险基因型HLA-DQB1；与2型糖尿病强烈相关的TCF7L2，在LADA患者出现的频率也增加。
HLA-DQB1危险基因型与LADA持续正相关，HLA-DQB1保护性基因型与LADA呈负相关。HLA-DQB1的相关性取决于GAD抗体阳性的强度，相对于低浓度或GAD阴性的LADA患者，高浓度GAD抗体者更常有危险基因型，且不常有保护性基因型。但即使是高浓度GAD抗体的LADA患者与HLA-DQB1相关性也与成人发病型1型糖尿病不同。PTPN22与LADA相关，也与高浓度的GAD抗体相关，但是高浓度GAD抗体患者相比于成人发病型1型糖尿病患者，PTPN22危险基因型的发生率仍较低。
在ANDIS研究中，等位基因rs7903146 C→T与LADA和2型糖尿病强烈相关，但不与1型糖尿病相关。与2型糖尿病一样，LADA与SLC308A的常见变异位点及FTO常见变异位点相关。这一相关性在GAD抗体浓度较低的患者中更为明显，他们的表现与2型糖尿病更为相似。
遗传学支持LADA是介于成人发病型1型糖尿病和GAD抗体阴性2型糖尿病之间的一种类型，是一种混合类型糖尿病。
三、难以分类的糖尿病类型
（一）成人酮症倾向糖尿病
在非洲裔美国青年中发现一种非自身免疫性、具酮症倾向的特殊类型糖尿病，76%的患者以后会获得缓解。但是90%的患者在10年内进行性血糖升高之后会发生酮症反复发作，严重胰岛素缺乏，肥胖男性似乎最容易患这种类型糖尿病。
（二）Wolfram综合征1基因（WFS1）突变不仅会引起Wolfram综合征，还会引起类似1型糖尿病的疾病
WFS1隐性突变会引起Wolfram综合征，以尿崩症、糖尿病、视神经萎缩、耳聋为特征。有报道只表现为类似1型糖尿病的患者有WFS1常染色体显性突变，同时有β细胞功能缺陷和芬兰糖尿病家族史。
四、亚洲和中国2型糖尿病的变化
亚洲人群似乎对2型糖尿病的危险因素特别敏感。中国糖尿病发生率从1995年的2.0%，到2001年的5.5%，再到2009年的9.7%。营养状况的改变和日益久坐的生活方式是中国糖尿病流行的主要原因。大庆糖耐量受损和糖尿病研究结果显示，生活方式的改变可使糖尿病风险降低50%。
中国患者诊断2型糖尿病时的平均BMI为25.9 kg/m2。护理健康研究结果显示，相同BMI的亚洲人群发生2型糖尿病的风险是白种人的两倍多。可能由于亚洲人群的腹部脂肪比相同BMI的白种人更多。胰岛素抵抗可能是亚洲糖尿病流行的原因之一。日本佐久研究强调了β细胞功能障碍在亚洲人群2型糖尿病的发病机制中的关键作用。
总之，糖尿病是一组异质性疾病，比目前所假定的细分为1型和2型更为复杂。1型和2型糖尿病似乎都是基因和环境相互作用的结果。两种类型糖尿病发生率的迅速增加，表明许多患者对这两种类型的糖尿病都有遗传易感性。这一流行趋势也极大地改变着糖尿病的发病年龄。将来糖尿病的亚型会更加多样。
