抗IL-7受体α能够通过调节效应T细胞功能逆转在非肥胖糖尿病小鼠中建立的1型糖尿病
发布时间：2012-10-08 14:00:32浏览次数：2875次来源：吉林大学白求恩第二医院 上海市第六人民医院 摘自:2012 Jun 25. [Epub ahead of print]
IL-7受体（IL-7R）主要由2个亚单位组成：常见的IL-7受体γ链以及IL-7受体α链。IL-7受体α基因的遗传变异与人1型糖尿病易感性相关联。在这里，我们探讨IL-7Rα抗体在1型糖尿病小鼠模型中的治疗作用及其发挥治疗作用的细胞及分子机制。IL-7Rα抗体治疗在糖尿病预防中显示出有效的作用，而且具有剂量依赖效应。新发的糖尿病小鼠经两到三次注射后，使糖尿病得到持续、完全的消退。IL-7Rα抗体治疗能诱导新发糖尿病疾病的缓解，IL-7能够增加IFN-γ诱导的CD4(+)(T(H)1)和IFN-γ诱导的CD8(+)T细胞的损伤作用，然而IL-7Rα抗体治疗却能够减弱这一损伤作用。IL-7Rα抗体最初的靶标是CD4+T细胞和CD8+T细胞，但随后的我们的研究中发现T细胞的耗竭并非IL-7Rα抗体疗效所必须的。抑制性受体PD-1 （Programmed Death 1）能够维持IL-7Rα抗体治疗中的免疫耐受状态。IL-7能够降低PD-1在效应T细胞的表达，而IL-7Rα抗体则能够提高其在效应T细胞的表达。PD-1被阻滞后能够逆转由IL-7Rα抗体治疗介导的免疫耐受。此外，IL-7α抗体治疗可以在不影响T细胞的抑制性活性的情况下增加调节性T细胞数量。IL-7α抗体的治疗作用的持久效应性和多重耐受性机制表明其对1型糖尿病有独特的疾病修饰机制。总之，我们的研究证实了IL-7Rα抗体治疗不仅能够阻止和延迟1型糖尿病的发生发展同时能够逆转初发糖尿病。
Anti-IL-7 receptor-α reverses established type 1 diabetes in nonobese diabetic mice by modulating effector T-cell function.Genetic variation in the IL-7 receptor-α (IL-7R) gene is associated with susceptibility to human type 1 diabetes (T1D). Here we investigate the therapeutic efficacy and mechanism of IL-7Rα antibody in a mouse model of T1D. IL-7Rα antibody induces durable, complete remission in newly onset diabetic mice after only two to three injections. IL-7 increases, whereas IL-7Rα antibody therapy reduces, the IFN-γ-producing CD4(+) (T(H)1) and IFN-γ-producing CD8(+) T cells. Conversely, IL-7 decreases and IL-7Rα antibody enhances the inhibitory receptor Programmed Death 1 (PD-1) expression in the effector T cells. Programmed Death 1 blockade reversed the immune tolerance mediated by the IL-7Rα antibody therapy. Furthermore, IL-7Rα antibody therapy increases the frequency of regulatory T cells without affecting their suppressor activity. The durable efficacy and the multipronged tolerogenic mechanisms of IL-7Rα antibody therapy suggest a unique disease-modifying approach to T1D.
