正方：邹大进 第二军医大学长海医院
  一、中国正面临2型糖尿病与肥胖的双重挑战
  中国健康与营养调查数据显示，1989～1997年短短8年间，中国成年人体质指数（BMI）≥25 kg/m2的检出率升高近2倍。杨文英等最新发表于《新英格兰医学杂志》的研究表明，中国糖尿病和糖尿病前期患病率与BMI呈显著正相关，BMI≥30 kg/m2的人群中，糖尿病及糖尿病前期患病率分别高达18.5%和26.7%。而另有证据证实，在BMI水平相等的情况下，中国人的内脏脂肪组织（炎症、胰岛素抵抗等病理生理过程中重要的关键因素）分布面积显著大于欧洲人（P＜0.001）。
  中国正面临着高血糖与肥胖带来的双重严峻挑战。更令人遗憾的是，目前在以肥胖为主的2型糖尿病患者治疗中尚存许多问题亟待解决，如糖化血红蛋白（HbA1C）达标率较低，多数抗糖尿病药物导致患者体重进一步增加，而体重增加常伴有血压升高、低密度脂蛋白胆固醇升高、高密度脂蛋白胆固醇降低以及慢性炎症的发生。
  体重与身体健康状况密不可分。研究表明，成年人体重每增加5 kg，其心血管疾病风险随之增加30%。不合理的生活方式、高脂饮食等导致肥胖，胰岛素抵抗加重，胰岛素敏感性下降。现代医学认为，采取科学有效的措施使BMI达到合理范围是预防2型糖尿病和心血管疾病的基石。
  二、肥胖T2DM患者是GLP-1受体激动剂的适用人群
  在2型糖尿病患者体内，内源性GLP-1分泌水平往往不足。补充足够的GLP-1成为治疗的关键。人工合成GLP-1受体激动剂可结合并激活GLP-1受体，作用与内源性GLP-1相似，主要用于单用二甲双胍、磺脲类以及二甲双胍联合磺脲类降糖药后，血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者。GLP-1受体激动剂可持久平稳地控制血糖，改善β细胞功能的同时，有效减轻患者体重，带来额外心血管保护作用。目前，GLP-1受体激动剂在全球共有740多万份处方，已使数百万2型糖尿病患者获益，同时也不乏大量循证医学证据。
  1.平稳、持久降糖减重是GLP-1受体激动剂的优势
  临床试验显示，GLP-1受体激动剂治疗30周，可显著降低2型糖尿病患者HbA1c水平、体重以及空腹血糖和餐后血糖。其开放延伸期研究也显示，患者HbA1c及体重较基线水平显著降低。
  比较GLP-1受体激动剂与甘精胰岛素的研究显示，两组HbA1c降幅相似，但前者餐后血糖控制更加平稳，波动小；同时，GLP-1受体激动剂减重作用从治疗初始即显现，第2周就与甘精胰岛素组出现显著差别，且随着治疗时间延长，减重作用愈加明显，第26周两组平均体重相差接近6 kg。另有为期1年的研究将GLP-1受体激动剂与预混胰岛素相比较，也得出了类似的结论。
  2.对心血管系统提供全面保护作用是其他降糖药无可比拟的
  开放延伸期研究显示，GLP-1受体激动剂治疗3年，84%的患者体重下降，接近70%的患者获得了减重与HbA1c降低的双重临床益处。不仅如此，3.5年数据表明艾塞那肽显著改善心血管危险因素：甘油三酯（-12%）、总胆固醇（-5%）、低密度脂蛋白胆固醇（-6%）以及收缩压（-2%）、舒张压（-4%）均显著降低，高密度脂蛋白胆固醇（+24%）显著升高。评估该类药物降低心血管疾病患者死亡率的研究正在进行中，人们拭目以待。
  三、减重使2型糖尿病患者额外获益
  1.受体激动剂的作用机理决定减重效果
  临床前研究显示，GLP-1通过迷走神经调节参与饱食信号的传导。生理水平的GLP-1可以减少机体每次食物摄入量、延长进食间隔，而机体无不适反应。临床研究表明，GLP-1受体激动剂通过血糖依赖性的控制胰岛素分泌、恢复第一时相胰岛素分泌、延缓胃排空、调节摄食中枢以及抑制胰高糖素分泌和减少肝糖输出等多种途径达到持续控制HbA1C并降低体重的临床疗效。
  2.受体激动剂减轻体重对2型糖尿病治疗的意义
  减重对于2型糖尿病患者的意义何在？一项为期12年研究显示：对肥胖的2型糖尿病患者而言，BMI降幅达到5 kg/m2可使患者全因死亡率下降25%，心血管疾病及糖尿病死亡率下降28%；减重20～29磅时，全因死亡风险降幅最大，高达33%。由此可知，减重能够为糖尿病患者带来显著的额外生存获益。

郭启煜  中国人民解放军海军总医院
  新型降糖药物GLP-1受体激动剂可显著、持久降低糖化血红蛋白水平，并具有迅速、高效降低血糖，改善胰岛β细胞功能，降低体重等功效。一经上市，GLP-1受体激动剂即获得广大医生及患者的充分认可，并迅速应用于临床。GLP-1受体激动剂的问世必将成为2型糖尿病治疗史上的一座重要的里程碑。
  在临床上，GLP-1受体激动剂不仅适用于肥胖的T2DM患者，也同样适用于非肥胖的T2DM患者，理由如下：
  型糖尿病患者不论肥胖与否均普遍存在“肠促胰素效应”的受损
  肠促胰素可以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛β细胞分泌胰岛素，并减少胰岛α细胞分泌胰高血糖素，从而降低血糖。但对于2型糖尿病患者，不论肥胖与否，均普遍存在“肠促胰素效应”受损的现象，主要表现为进餐后GLP-1浓度升高幅度较正常人有所减小，但其促进胰岛素分泌以及降血糖的作用并无明显受损，因此GLP-1类似物及其GLP-1受体激动剂可以作为2型糖尿病治疗的一个新的重要选择。既然“肠促胰素效应”的受损不以体重为转移，在不同的BMI人群中均为客观存在，GLP-1受体激动剂对肥胖与非肥胖2型糖尿病患者均为可行之选。
  作用机制对不同BMI人群同样适用
  既往的研究显示，GLP-1可通过多种机制显著改善2型糖尿病患者的血糖控制状况：GLP-1可作用于胰岛β细胞，促进胰岛素基因的转录、胰岛素的合成和分泌， GLP-1还可刺激胰岛β细胞的增殖和分化，同时抑制胰岛β细胞凋亡，起到增加胰岛β细胞数量的作用。此外，GLP-1也同时作用于胰岛α细胞，强烈地抑制胰高血糖素的释放。GLP-1还可作用于胰岛δ细胞，促进生长抑素的分泌，生长抑素又可作为旁分泌激素参与抑制胰高血糖素的分泌。GLP-1的降糖作用具有葡萄糖浓度依赖性。以上所述GLP-1作用机制对不同BMI的人群均同样适用
  减轻体重作用有限且同患者基础BMI密切相关
  基础研究的证据表明，GLP-1可通过多种途径产生降低体重的作用，包括抑制胃肠道蠕动和胃液分泌，延缓胃内容物的排空。此外，GLP-1还可作用于中枢神经系统，特别是下丘脑，从而使人体产生饱胀感和食欲下降，抑制摄食。
  临床结果研究显示，接受GLP-1治疗的2型糖尿病患者的体重平均减轻2-3 kg左右。而且，体重下降情况同患者基线时BMI水平密切相关，基线BMI水平越高者体重下降越显著，基线BMI水平接近正常者体重变化不显著。所以，针对比较肥胖者，GLP-1受体激动剂可以降低体重，但GLP-1受体激动剂并不是减肥药。
  专家共识和指南也建议根据患者血糖状况而非BMI选用GLP-1受体激动剂
  相应的专家共识和指南均建议，根据患者的HbA1c水平，而非BMI，来确定GLP-1受体激动剂的使用方案。如ADA/EASD共识2009版和ACE/AACE指南2009版等。
  综上所述，GLP-1受体激动剂不仅适用于肥胖的T2DM患者，也同样适用于非肥胖的T2DM患者。非肥胖T2DM患者也是GLP-1受体激动剂的适用人群。
  小结：
  灯不拨不亮，理不辨不明。此次辩论使我们对GLP-1受体激动剂的认识更加深入明了，有益于肥胖或是非肥胖患者的治疗选择的可行性还有待于在临床实践中来领会与证实。