2型糖尿病（T2DM）有较高的致病率和死亡率，尽管有时被患者误认为是相对“轻”的糖尿病。随着病程的进展，患者胰岛β细胞的数量不断减少，功能逐渐减退，最终只残存极低的胰岛素分泌能力。在T2DM第一次确诊时，β细胞功能可能已经丧失了大部分（平均50%），即使接受治疗，在接下去的几年中仍会进一步减退。
    胰升血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂可能延缓疾病的进展，而大多数患者似乎还是需要外源性胰岛素治疗。即便如此，胰岛素还是常被认为是T2DM“迫不得已”的选择，是可以避免使用的。因此，从口服降糖药物转为胰岛素治疗，患者会出现诸多的心理问题，包括疾病管理中的自我挫败感和对于病情加重、生活方式受到影响的顾虑。患者除了担心注射方式所带来的不适以及治疗的复杂化，还会担心发生低血糖和体重增加。医务人员也会同样担心这些问题，甚至会怀疑患者接受胰岛素治疗的能力。这将不可避免地延误胰岛素治疗，使得患者暴露于高血糖水平，从而增加患并发症的风险。这从成人患者起始胰岛素治疗时的糖化血红蛋白（HbA1c）水平以及已发表的临床研究结果中患者起始胰岛素治疗基线时的高HbA1c水平可见一斑。实际上，胰岛素治疗可使患者更多的感受到健康的状态并越来越容易操作，比通常人们所认为的要简便得多，且更易耐受。而一项研究却显示，当患者被初次诊断为T2DM时以胰岛素作为起始治疗，很少有患者能够接受并相信其卓越的疗效。
一、T2DM胰岛素缺乏和治疗方案的选择
    T2DM患者通常还有内源性胰岛素的分泌，因此胰岛素（至少在治疗初期）常作为补充而非替代治疗。然而典型的T2DM常存在胰岛素抵抗（IR），故与1型糖尿病（T1DM）相比，常需要使用较大剂量的胰岛素。要有效应用胰岛素治疗，理解T2DM中的胰岛素分泌缺陷非常重要。该病的一个重要特点是餐时胰岛素反应的进行性丧失。在健康人群体内，碳水化合物的摄入刺激胰腺，在抑制胰高血糖素分泌的同时快速增加胰岛素分泌；该反应接着对肝脏释放信号来减少内源性葡萄糖输出。由此可见，血糖不会随着所摄入碳水化合物的消化和吸收而升高到有害的水平。而T2DM患者的胰岛β细胞处于慢性“超负荷”状态，受到高血糖的不断刺激以及IR和糖毒性的双重影响。在疾病早期，胰岛素的基础分泌可能会有所提高以应对慢性高血糖状态，这将导致餐后受迅速升高的血糖刺激而分泌的胰岛素储备不足，并伴随有糖脂毒性及β细胞凋亡带来的β细胞功能的丧失。餐时胰岛素反应因此逐渐发生延迟和障碍，不能抑制内源性葡萄糖输出，导致餐后高血糖。机体在餐间和夜间不能将葡萄糖水平调至正常生理水平，从而使得空腹血糖也升高。
二、T2DM起始胰岛素治疗方案
    目前T2DM起始胰岛素治疗的方法较多，本文就此概述如下。
1.仅补充基础胰岛素的治疗方案
    每日给予一次基础胰岛素（通常在晚上），常作为口服降糖药物（简称OAD）的辅助（基础胰岛素加口服降糖药物治疗，BOT）治疗。所用胰岛素包括中效鱼精蛋白锌胰岛素（NPH）、长效胰岛素类似物如地特胰岛素和甘精胰岛素。BOT似乎不能阻止T2DM餐时胰岛素反应的进行性丧失，但如果早期采用该疗法，可延长β细胞休息时间，从而能够部分恢复内源性餐时胰岛素反应。这是一种相对安全和简便的胰岛素治疗方案，发生低血糖的风险较低。而且，在以后需要强化治疗时，只需在该方案基础上增加餐前短效胰岛素即可。
2.速效餐时（餐前）胰岛素治疗方案
    这一方案也被称为“胰岛素补充治疗（SIT）”。速效胰岛素被迅速吸收入血，模拟机体正常餐时胰岛素反应。对有严重胰岛素分泌缺陷的T2DM患者，可以以此补充所需胰岛素。选用的胰岛素包括正规人胰岛素、门冬胰岛素、赖脯胰岛素和赖谷胰岛素。对于胰岛素分泌不足的T2DM，SIT是一种合理的治疗方案，在一些国家被广泛采用。然而速效胰岛素大大增加低血糖的发生风险，未接受过胰岛素治疗的患者可能会被迫每餐注射胰岛素。鉴于以上原因，且更简单的治疗方案也能获得好的疗效，这种方法并非首选的“起始方案”。SIT联合基础胰岛素可使治疗得到强化。
3.“预混”与“双时相”胰岛素治疗方案
    有些胰岛素制剂包含两种成分，一种能被快速吸收，另一种吸收时间较长。这类剂型可同时提供基础及餐时胰岛素，被认为是很好的折中方案，但灵活性较差。
T2DM患者通常存在内源性胰岛素分泌，故注射胰岛素（至少在初期）是一种补充而非替代治疗。
4.基础餐时大剂量胰岛素治疗方案
    胰岛素多次注射的方案中基础和餐时胰岛素联合应用，可模拟正常的胰岛素分泌模式。这种方案可在需要胰岛素替代治疗时（T1DM和T2DM的晚期）选用，但该方案较复杂，用于T2DM的起始治疗意义不大。不过，随着糖尿病的进展，患者最终将采用这种治疗方案。
5.新模式——基础胰岛素联合口服降糖药物治疗
    随着长效胰岛素类似物甘精胰岛素和地特胰岛素的临床试验不断增多，近年来BOT应用日益广泛。以上两种制剂通过两种完全不同的机制来延长胰岛素吸收并发挥降糖作用（图1）。然而，除了药理学方面的差异，许多药效学方面的研究都显示，在T2DM患者中这类胰岛素制剂具有相似的24小时时间作用曲线，可以每日1次注射使用。 
     长效胰岛素类似物制剂具有较NPH更多的优势，作用时间更长，而且吸收峰值更低。与NPH和甘精胰岛素相比，地特胰岛素每次注射的降糖疗效在个体间变异度较小。效应峰值的降低和变异度的减小将有助于降低低血糖发生的风险，这与比较基础胰岛素类似物与NPH的研究所观察到的结果一致。NPH治疗T2DM时低血糖发生相对较少，基础胰岛素类似物者则更是罕见。一项为期52周的临床试验，在未接受过胰岛素治疗的患者中比较了甘精和地特胰岛素的应用，结果显示两种胰岛素治疗过程中低血糖发生情况相似，总体低血糖事件发生率为6次/患者·年，其中夜间低血糖事件发生率仅为1.3次/患者·年；大多数为轻度低血糖事件；在对582例患者为期1年余的观察中仅报告了17次重度低血糖事件。尽管在T2DM患者的治疗中低血糖发生相对较少，但这仍是一个重要的问题。重度低血糖事件虽然少见，但是会引发严重疾患并破坏患者对胰岛素治疗的信心。ACCORD研究结果显示，心血管疾病发生的轻度增加与积极胰岛素治疗有关，这可能是因为严格的胰岛素治疗增加了低血糖事件的发生。
 
 
图1甘精胰岛素和地特胰岛素的分子结构及作用机制
     比较甘精胰岛素和NPH的研究多显示，二者所致的体重增加相当。而引起大家兴趣的是，在所有的T2DM临床试验中，地特胰岛素均较对照药治疗后引起体重增加少。在T1DM人群中进行的研究结果也是如此。而且，地特胰岛素在患者体重方面的优势随着治疗前基础体重指数（BMI）升高表现越显著。这一现象的机制目前尚未探明，但看来似乎并不仅仅因为其降低低血糖的发生率。
低血糖发生率低和体重增加少是基础胰岛素类似物重要的优势，而这些潜在的不良反应正是患者接受胰岛素治疗的主要障碍。其每日一次的注射方式、易于患者操作的注射器及精细的针头更有助于患者克服对注射会带来不适的担忧。因此，BOT是一种易于接受的胰岛素治疗方案，其广泛采用的原因也部分来自“达标治疗”（Treat-to-Target）研究。该研究以空腹血糖为目标不断调整胰岛素剂量，使血糖达标，最终血糖得到了显著的改善。BOT方案中，即使选用每日一次NPH，也可使HbA1c下降1.4%~1.7%。而基础胰岛素类似物在使血糖达标的同时还能减少低血糖的发生，获得了血糖控制和治疗耐受性两方面更好的均衡。
    临床试验的强化背景下获得的血糖改善并不容易同样反应在现实的临床实践中，不过关于地特胰岛素的PREDICTIVE研究显示，地特胰岛素可使先前未用过胰岛素治疗的患者HbA1c平均下降1.3%。
总之，BOT提供了一种简便、易接受的胰岛素治疗方案，在临床应用中可有效改善血糖控制，且不过度引发低血糖或增加体重，有助于增加患者对胰岛素疗效和安全性的信心。
三、强化治疗——为什么基础胰岛素仅是治疗的一部分而非全部
    BOT方案获得HbA1c的达标很大程度上取决于患者具有餐时内源性胰岛素反应的能力。当HbA1c水平较高或积极的OAD治疗仍有升高时，说明机体β细胞已丧失了大部分功能，此时可能还需要补充餐时胰岛素。对一位已接受BOT治疗的患者来说，胰岛素强化治疗并不难，即便如此，强化治疗仍然会被延后或是受到患者的拒绝。其中一个原因可能是患者认为用于T1DM的“强化胰岛素治疗”较复杂，需要频繁检测血糖、计算食物热量以调整胰岛素的剂量。事实上，在T2DM治疗中进行强化BOT方案相对简单。
每日一次胰岛素注射的BOT治疗方案可以通过多种方式实现强化。一种方式是增加一次基础胰岛素注射。然而，一篇回顾以往临床研究（包括分剂量研究）的综述认为单独使用基础胰岛素在血糖达标上的作用有限，而额外增加注射次数对此也无明显改善。额外增加一次基础胰岛素注射在增加胰岛素剂量的同时却不能相应改善血糖控制。T2DM的病理生理学和临床研究证据均提示，随着疾病进展，需要直接补充餐时胰岛素。这可以通过应用预混胰岛素或餐时给予速效胰岛素来实现。这时，通常不再需要OAD（二甲双胍除外）治疗。
采用基础-餐时大剂量胰岛素治疗方案，常意味着需要频繁计算进食热量、监测血糖及调整胰岛素剂量。然而，最近一项为期52周的研究提示，对T2DM患者来说以上顾虑缺乏依据。该试验中，所有患者接受了餐时门冬胰岛素注射，大多单独联合1天1次地特胰岛素或同时合用二甲双胍。患者被随机分入两组，一组接受“灵活剂量”胰岛素治疗，患者因碳水化合物摄入不同而餐时胰岛素需要量不固定，根据每日血糖情况（3~8次测量值）进行调整；另一组采用“固定剂量”胰岛素治疗，每周仅测定1或2次血糖，餐时给予固定剂量的胰岛素，早、午、晚餐按1∶1∶1剂量比注射。结果显示，灵活剂量组的HbA1c由基线时的8.2%降至6.6%，而固定剂量组降至6.8%(P=0.019)。虽然差异显著，但是固定剂量胰岛素治疗方案需要的血糖测定次数非常少，而治疗效果也同样非常出色，与灵活剂量方案没有临床差异。从两组治疗52周后平均血糖的改善也可得到这个结论，值得注意的是两种治疗方案都显著减少了餐后血糖波动。显然，由此可以预测，运用起来更简便的固定剂量方案可更好地避免患者将来难以坚持胰岛素治疗。
四、小结
    尽管存在种种顾虑，在T2DM患者中起始或进行强化胰岛素治疗并不难。有了新型的胰岛素类似物，起始胰岛素治疗只需每日注射一次即可实现，而且低血糖发生的风险很低，若使用地特胰岛素，体重增加也很少。这种方案不但可有效降低HbA1c，还可以帮助患者克服对于胰岛素治疗的顾虑。T2DM是逐渐进展的，其病理生理学机制意味着在某些时候还需要餐时胰岛素治疗。T2DM患者加用餐时速效胰岛素而带来的问题并不多，且简单的固定剂量治疗方案就可以很好的控制血糖。简言之，随着T2DM的进展，胰岛素是良好控制血糖的有效手段，任何对其耐受性和复杂性的顾虑都是没有根据的。因此，在有指征时可放心应用。
（译自Liebl A. Myths, realities and practicalities in the initiation and intensification of insulin therapy in type 2 diabetes. Eur Endocrinol,2008，4:2730.)