作为新一代以肠促胰素为基础的降血糖药物人胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物——利拉鲁肽（liraglutide）,历经10年研发，终于在2009年7月、2010年1月分别在欧盟和日本上市。2010年1月25日，美国食品与药物管理局（FDA）批准利拉鲁肽在美国上市，并将适应证规定为辅助饮食与运动疗法的、部分成人的2型糖尿病用药，不推荐作为一线用药。　

利拉鲁肽的作用机制　

　　利拉鲁肽为GLP-1受体激动剂。 GLP-1是人体内存在的一种生理性多肽。它能够根据体内葡萄糖水平高低，按需促进胰岛β细胞分泌胰岛素，抑制胰岛素拮抗激素胰高血糖素的分泌，从而发挥降糖作用。然而，人体产生的GLP-1很不稳定,很快就会被体内的二肽基肽酶Ⅳ（DPP-Ⅳ）降解,若使用天然GLP-1降低血糖,则需持续静脉输注或持续皮下注射。　

　　利拉鲁肽是一种GLP-1的酰化物，即在天然GLP-1的分子结构上更换了1个氨基酸（第34位的赖氨酸改为精氨酸），并在第26位增加了1个16碳棕榈酰脂肪酸侧链，从而在保留天然GLP-1功效的同时克服了其易降解的缺点。　

利拉鲁肽之利　

　　通过上述分子改变，利拉鲁肽成为长效药物，仅需每日1次皮下注射就能起到良好的降糖作用，并提供多种降糖以外的益处。　

　　利拉鲁肽具有优异的降糖效果，无论其单独应用还是与其他口服降糖药联用,均能迅速、高效和持久地降低血糖及糖化血红蛋白水平。由于其具有葡萄糖依赖的降糖机制，利拉鲁肽仅在血糖水平高的时候通过刺激胰岛素释放达到治疗效果，患者出现低血糖症状的概率很低，非常合乎正常生理需要，故被业内人士美称为“智能降糖药”。　

　　此外,利拉鲁肽能改善β细胞功能、降低血压，显示出了延缓糖尿病进展及减少糖尿病心血管并发症的潜能。与其他大多数抗高血糖药物相比，利拉鲁肽还能减轻患者体重。这种集多种药理作用于一身的特点是现有糖尿病治疗药物所不具备的。许多临床资料也证实，其单药或与其他抗高血糖药并用，疗效均优于格列美脲、格列本脲、二甲双胍、罗格列酮及其与甘精胰岛素的合用等。　

　　该药安全性好，患者耐受性良好。最常见的不良反应是胃肠道反应,如恶心、腹泻和头痛等。因此,利拉鲁肽被一些临床专家称为“2型糖尿病治疗的划时代药物”。　

利拉鲁肽可能之弊

　　然而，看事物应该一分为二，在赞誉其优点之时，千万不要忽视其不足。因为药物可能引起的严重不良反应往往在上市后经过大量人群使用才被发现。　

　　值得注意的是，在研讨利拉鲁肽临床应用时，千万不要忽视FDA在批准该药时明确强调的两点：一是不推荐该药作为一线用药；二是鉴于该药在大鼠和小鼠试验中，曾出现乳头状甲状腺瘤和（或）癌，并在临床试验时曾有引发胰腺炎的病例报告。　

　　为确保该产品的安全性和有效性，FDA要求生产企业制定包括用药指南与交流计划在内的风险评估与降低计划（EMS），以帮助患者和医师了解该产品安全性方面的相关信息。也就是说，在临床应用利拉鲁肽的过程中，医患均必须时刻警惕甲状腺瘤和（或）癌及胰腺炎的发生。　

　　最近，FDA药品评价与再研究中心（CDER）的2位内分泌专家,在《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med 2010，362：774）上发表了一篇重要文章《权衡利拉鲁肽的利与弊——FDA对新抗糖尿病药治疗的评论》,值得一读。文章在阐述了利拉鲁肽的特点之外，更强调了3个潜在的严重安全问题。　

　　1.大鼠、小鼠试验表明，利拉鲁肽可增加甲状腺C-细胞局灶性增生和髓性甲状腺癌风险　

　　虽然这与人类的关系尚未明确,但亦应引起高度关注。在美国,髓性甲状腺癌发病率每年约600例。研究者一方面可以观察髓性甲状腺癌的发病率是否因利拉鲁肽的上市而突然增加；另一方面也可选用降钙素作为生物标记物来检测髓性甲状腺癌。降钙素是由甲状腺C-细胞分泌，正常人的降钙素水平在10 pg/ml以下，如超过100 pg/ml，可高度预示髓性甲状腺癌。尽管此病发生率很低，可能要在大剂量、长疗程中方可发现，但亦决不能掉以轻心。　

　　2.增加胰腺炎风险　

　　在该药的Ⅱ期、Ⅲ期临床试验中，4257例接受利拉鲁肽的2型糖尿病患者中有7例胰腺炎,而对照组2381例中仅有1例。随后更多病人-年的资料显示，利拉鲁肽组与对照组相比，胰腺炎的发病率比为4:1。鉴于此，对于接受利拉鲁肽治疗后持续或严重恶心、呕吐的患者，要予以谨慎评估，这可能是胰腺炎的早期表现，必要时应予以停药。　

　　3.是否增加或降低心血管事件风险　

　　按照FDA 2008年颁发的开发2型糖尿病新药研究指南要求，受试药引起心血管事件与对照组相比，应在95%置信区两侧的上限，相对危险（RR）不得超过1.8。药品上市后要求更严, RR不得超过1.3。虽然该药在批准前的临床试验中所致心血管事件发生率是低的，但批准后按严格要求则尚未评价。因此，FDA要求企业进行利拉鲁肽上市后安全性的研究。　

　　FDA注意到利拉鲁肽在控制2型糖尿病患者血糖的同时，改善了其微血管并发症的风险，但也清醒地看到所有抗高血糖药，包括一些老药所带来的心血管事件的风险。有关利拉鲁肽潜在风险的研究正在进行。因此，FDA目前不推荐该药作为一线治疗药物用于饮食、运动不能控制的2型糖尿病患者。临床医师则更应全面、详细地了解该药的相关信息，权衡利弊，进行个体化用药。