更新糖尿病治疗理念 解析降糖药发展动向ADA年会推动DPP-4与SGLT-2抑制剂的应用
　　2009年6月5日至9日，第69届美国糖尿病学会（ADA）科学年会在新奥尔良举行。本次ADA会议为全球1.5万余名糖尿病领域的专家学者提供了一个交流基础研究进展，分享疾病诊疗经验的平台。
　　从700场专题演讲及3000多份壁报展示中，我们不难发现糖尿病治疗理念经历着更新与发展，由此萌生的新型治疗药物也正在经历从基础研究到临床应用的蜕变。

　　2型糖尿病“八重奏”机制的回响
　　2008年度ADA最高科学奖项——班廷（Banting）奖得主，美国得克萨斯大学健康科学中心德弗龙佐（DeFronzo）教授应邀出席本届年会中的相关医学继续教育会议，与参会学者重温了人们对2型糖尿病（T2DM）病理生理机制不断深入认识的过程。他提出的“八重奏”理论与由此产生的新治疗模式在本届ADA年会上再次回响。
　　DeFronzo教授指出，早期观念认为T2DM主要由3种重要器官的功能缺陷所致，分别为胰岛β细胞胰岛素分泌缺陷，肌肉组织葡萄糖摄取减少，以及肝糖输出增加。目前发现更多组织器官及因素参与了T2DM的病理生理过程，包括脂代谢紊乱，肠促胰岛素效应减弱，基础胰高血糖素水平升高，肾脏对葡萄糖的处理失调，以及神经递质功能紊乱。
　　上述多种T2DM的病理生理机制被形象地称为“八重奏”，该理论的提出无疑为糖尿病药物治疗开辟了新思路。
　　DeFronzo教授认为，T2DM治疗方案的选择应该基于已知的病因，而不是简单地降低糖化血红蛋白（HbA1c），需要多种药物联合治疗以纠正多种病理生理缺陷，并且强调必须在糖尿病自然史的更早阶段开始治疗，以期能够减缓β细胞进行性衰竭的速度。

　　DPP-4抑制剂：改善肠促胰素效应

　　机制回顾 抑制DPP-4活性，升高肠促胰素水平
　　口服葡萄糖对胰岛素分泌的促进作用明显高于静脉注射，这种额外效应被称为“肠促胰素效应”。正常人进餐后，肠促胰素分泌，进而引起胰岛素分泌以维持正常血糖水平。胰高血糖素样肽1（GLP-1）和葡萄糖依赖性胰岛素释放肽（GIP）作为两种主要的肠促胰素，在T2DM及糖耐量异常（IGT）者中的分泌水平有所下降。由于上述“肠促胰素效应”受损，β细胞对口服葡萄糖反应的敏感性显著降低，导致血糖升高，促进了T2DM发生。
　　肠促胰素在血糖调节中发挥着重要作用，它们以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛β细胞分泌胰岛素，抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，从而降低血糖。此外，肠促胰素还具有上调胰岛素基因表达，促进胰岛素合成及β细胞增殖等作用，有益于改善β细胞功能。
　　然而，内源性GLP-1和GIP的半衰期很短，通常在数分钟内就会被体内二肽基肽酶4（DPP-4）降解。因此，延长GLP-1和GIP的半衰期对加强肠促胰素效应至关重要，而DPP-4抑制剂的研发无疑满足了这一需求，成为治疗T2DM的新策略。

　　临床疗效 单药或联合用药均可安全有效降糖，改善β细胞功能
　　大量临床证据表明，DPP-4抑制剂能显著抑制DPP-4活性，升高体内肠促胰素水平，从而发挥有效降低空腹血糖（FPG）、餐后血糖（PPG）和HbA1c的作用，并能改善β细胞功能。在DPP-4抑制剂（如Sitagliptin）成功投入临床应用后，saxagliptin作为DPP-4抑制剂中的新秀（尚未批准在临床常规使用），其临床疗效得到了一系列研究的验证，相关报道多次出现在本届ADA年会上。
　　早期研究 一项针对saxagliptin安全性和耐受性的研究表明，该药口服吸收良好，原药及代谢产物主要经肾脏排泄。服药后，血浆DPP-4活性被显著抑制（80%~95%以上），且呈剂量依赖性，可使餐后GLP-1浓度升高3倍。随后一项单剂量研究显示，应用saxagliptin时，不必根据年龄和性别调整剂量，该药耐受性良好，对体重无明显影响，低血糖反应少见，且未发现药物相关性不良反应或实验室检查异常。
　　单药治疗 一项大型双盲安慰剂对照研究表明，接受药物治疗效果不佳的T2DM患者随机saxagliptin 2.5~40 mg/d治疗12周（小剂量组）或100 mg/d治疗6周（大剂量组），小剂量组的HbA1c水平较安慰剂组显著下降（分别为0.7%~0.9%对0.3%），更多患者达到了HbA1c控制目标（＜7%）（分别为41%~53%对20%）。大剂量组的HbA1c水平较基线值降低1.1%，66%的患者达到了HbA1c控制目标。同时，saxagliptin治疗组的FPG和PPG水平也较安慰剂组显著下降，β细胞功能获得显著改善（17%~25%）。
　　此后，一项为期24周的大型随机安慰剂对照研究得到了相似的结果，并进一步发现saxagliptin可升高餐后胰岛素及C肽水平，降低餐后糖原浓度，从而降低PPG水平，FPG及HbA1c也同时获得显著改善。此外，saxagliptin近似于安慰剂的安全性也不断得到证实。
　　联合用药 3项大型临床研究分别评估了在二甲双胍、磺脲类及噻唑烷二酮类药物治疗的基础上，加用saxagliptin对血糖控制不佳的T2DM患者的影响。结果均表明，saxagliptin联合传统药物治疗与单药治疗相比，能更有效地控制血糖，降低FPG、PPG及HbA1c水平，改善胰岛细胞功能。
　　基于saxagliptin充分的疗效及安全性证据，联合研发该药的百时美施贵宝及阿斯利康公司于2008年6月30日向美国食品药品管理局（FDA）提交了新药上市申请。Saxagliptin有望于今年7月左右获得FDA批准正式投入临床应用。

　　结语
　　糖尿病治疗理念的不断更新，扩展了药物治疗的思路，为改善患者血糖控制提供了更多选择。DPP-4抑制剂及SGLT-2抑制剂作为药物治疗中的后起之秀，其疗效及安全性已获得初步证实，随着这些药物的陆续上市，必将有更多循证医学证据来验证它们的临床有效性和安全性。

　　SGLT-2抑制剂
　　2型钠葡萄糖转运子（SGLT-2）也是本届ADA年会的焦点，SGLT-2抑制剂治疗T2DM渐显潜力。
　　机制简介 葡萄糖在肾脏可以自由地从肾小球滤过，但绝大部分在近曲小管经主动转运被重吸收。2种钠葡萄糖转运子参与了葡萄糖重吸收过程。SGLT-2是几乎仅在近端小管S1段特异表达的跨膜蛋白，介导了90%滤过葡萄糖的重吸收；SGLT-1主要在肠道表达，在近曲小管S3段也有部分表达，负责剩余10%滤过葡萄糖的重吸收。这些转运子通过Na+/ K+ATP酶提供能量将滤过的葡萄糖主动转入肾小管细胞，并通过肾小管基底膜侧的葡萄糖转运子2转移回血循环。
　　SGLT-2抑制剂可特异性抑制滤过葡萄糖在肾小管的重吸收，以增加尿中葡萄糖排泄，从而发挥降糖作用，并促进体重下降，间接改善肥胖症状。

　　疗效证据 临床前研究表明，dapagliflozin（一种SGLT-2抑制剂，未上市）能改善大鼠模型的代谢状态，预防糖尿病病理生理改变。临床Ⅰ、Ⅱ期研究也显示，该药可有效降低难治性T2DM患者（已应用包括大剂量胰岛素在内的多种疗法）的HbA1c水平和体重。
　　本届ADA会议上公布的一项随机双盲安慰剂对照研究为dapagliflozin的疗效及安全性提供了更多证据。该研究入选71例应用大剂量胰岛素联合1~2种口服降糖药后，血糖控制仍不理想的患者，随机加用10 mg或20 mg dapagliflozin 或者安慰剂治疗。12周后，两组dapagliflozin治疗患者的HbA1C水平分别较基线下降0.61%及0.69%，HbA1C较基线下降至少0.5%的患者百分数显著高于安慰剂组（分别为65.2%对15.8%），且FPG水平也较安慰剂组显著降低。
　　此外， dapagliflozin 10 mg及20 mg 治疗组患者体重分别下降了4.51 kg及4.30 kg，显著高于安慰剂组（下降1.88 kg）。就安全性而言，该药总体不良事件发生率与安慰剂相似，低血糖反应少见，该药安全有效地改善血糖控制及减轻体重的双重疗效显而易见。