第44届欧洲糖尿病学会（EASD）年会于2008年9月7日-11日在古都罗马召开，在这个拥有傲人光辉的城市，来自世界各国的将近17000名糖尿病专家、医生、学者汇聚一堂，就糖尿病基础及临床研究领域的若干问题进行了交流和讨论，取得了极大的成功。大会设立了4个大奖：23rd Castelli Pedroli奖、2nd Albert Renold奖、43rd Minkowski奖、40th Claude Bernard奖，其中获奖者进行的获奖演说及开幕式Galileo演说成为本次大会的亮点。此外，迄今为止规模最大的评价强化降糖和降压治疗对糖尿病患者大血管及微血管事件影响的随机、对照试验——ADVANCE研究、英国糖尿病前瞻性研究（UKPDS）以及美国退伍军人糖尿病事件研究（VADT研究）的最新研究结果也在本次年会上公布，成为本次盛会备受瞩目的焦点。以下将对这些内容进行重点介绍。

1、 开幕式Galileo lecture：胰岛移植的前景光明但道路崎岖

    讲演者Ricordi教授来自美国迈阿密大学糖尿病研究所，是世界细胞移植领域的领航者，他发明了可从人类胰腺大量分离胰岛细胞的整套设备，并开创了一系列著名的临床胰岛移植试验，将从供者体内分离纯化的胰岛通过移植到糖尿病患者的肝脏，而成功逆转了糖尿病。Ricordi教授的演讲题目是“Islet transplantation beyond systemic immunosuppression: cellular therapies meet bioengineering”。
Ricordi教授首先回顾了胰岛移植的历史，他指出在半个世纪的探索中人们取得了显著的成就，著名的埃德蒙顿(Edmonton)胰岛移植方案的出台更使胰岛移植取得了突破性进展，截至2007年，全球50多家医疗机构实施了逾700例胰岛细胞移植。但近年来，胰岛移植的安全性引发了较大的争议，例如Edmonton方案可能导致高血压、高胆固醇血症和蛋白尿等，并且免疫抑制剂可能具有一定的神经毒性和肾毒性。Ricordi教授提出，胰岛移植需要解决的主要问题是免疫抑制剂的毒性，其次是同种致敏反应。目前人们正致力于研究各种新型免疫抑制剂及不同的组合方案。另外，生物工程技术的发展也给胰岛移植带来了希望，Ricordi 等人完成的一项研究将人胚胎干细胞培养分化为胰腺内皮细胞植入小鼠体内，在活体经过3个月成熟后成为分泌胰岛素的细胞。这项研究给异种移植开创了新的途径。此外，人体胰腺外分泌细胞、肝细胞和胚胎干细胞等也可以转化为β细胞，分泌胰岛素。采用纳米技术和胶囊包裹胰岛细胞的移植方法，可减少免疫抑制剂带来的不良反应。目前，一些学者已经开始应用微囊包裹胰岛细胞的移植方法来避免同种过敏反应的发生。总之，胰岛移植的前景是广阔的，但通往光明的道路是崎岖的。完善胰岛移植并使之更具临床价值，仍需要长时间的临床研究。

2 、Camillo Golgi lecture：内皮祖细胞（EPC）参与糖尿病血管并发症的发生发展

    Castelli Pedroli奖授予在糖尿病慢性并发症的组织病理学、发病机理、防治方面有杰出贡献者，获奖者在EASD的颁奖仪式上发表Camillo Golgi lecture以纪念Camillo Golgi。今年的获奖者Angelo Avogaro 来自意大利Padova大学，他主要从事糖尿病内皮细胞功能紊乱方面的工作，包括阐明了糖尿病环境下一氧化氮的来源和EPC功能的病理生理学，他同时还研究了心血管疾病与糖尿病的相关关系。他讲演的题目是“From damage to progenitors: the harsh days of endothelium in diabetes”。
    Avogaro教授指出，在糖尿病环境下存在血管内皮舒张功能紊乱，血糖升高导致的内皮细胞氧化应激是其重要原因。研究发现，在胰岛素抵抗者、糖耐量受损者及糖尿病患者中均存在内皮细胞功能紊乱，使患者心脏的微循环障碍，心血管疾病的发生风险增加。Avogaro教授发现，内皮细胞损伤后脱落至循环血液中，而糖尿病患者血液中脱落内皮细胞的数量增加。随着内皮细胞的凋亡、脱落，机体进行骨髓动员，使EPC移行至损伤内皮处进行修复。他们的研究发现，高糖环境下EPC的总数明显下降。不仅如此，在人群研究中发现，循环中EPC的数量与受试者的糖耐量呈负相关关系。因此，他们认为EPC可以作为糖尿病前期的标志。最后，Avogaro教授谈到了“糖尿病矛盾”，即糖尿病患者存在周围血管新生能力减弱的同时，其视网膜的新生血管形成能力却明显增加。Avogaro教授指出，这个矛盾现象也许可以通过EPC来解释。他们认为，在合并冠心病的2型糖尿病患者中血管内皮细胞生长因子（VEGF）表达增加，但其信号转导受到抑制，导致EPC的释放和迁移降低，血管新生能力下降。但在糖尿病视网膜中，VEGF的信号转导不受抑制却异常激活，EPC的募集增加，血管新生能力增加，促进了视网膜病变的发生。

3、 Minkowski Lecture：中枢神经系统（CNS）的胰岛素信号转导可调节外周能量代谢

    Minkowski奖授予在糖尿病研究领域有特殊贡献的欧洲本地年龄在45岁以下的研究人员。今年的获奖者Jens Claus Brüning是德国Cologne大学遗传所教授。Brüning教授的研究涉及中枢神经系统的胰岛素受体信号转导在调控体重、脂肪代谢和外周葡萄糖代谢中的作用，尤其是胰岛素和瘦素如何通过下丘脑某些特定部位的信号转导来调控机体代谢。他的讲演题目是：“Insulin action in the central nervous system: from metabolism to neurodegeneration and control of lifespan”。
    近年来胰岛素对CNS的调节作用越来越受到人们的关注。人们发现，作为胰岛素发挥作用的主要分子介质，胰岛素受体在CNS表达丰富。以往数据显示，不管是小鼠、大鼠、狗还是人，脑室内注射药理剂量的胰岛素可急速抑制其食物摄取。但最近的实验显示胰岛素在控制能量稳态方面，可在不同的神经元细胞群发挥相反的作用，因而相对瘦素而言，总体上对体重的影响很小。另一方面，最近发现CNS的胰岛素具有调控外周葡萄糖代谢的重要作用，尤其在肝葡萄糖合成中发挥着重要作用，并发现这种作用可能是通过CNS的胰岛素受体低物（IRS）-KATP通路介导的。胰岛素的中枢作用除了调控代谢外，其在神经退行性疾病发生中的作用已引起了新的关注。人们发现，在CNS，除了高血糖和糖尿病血管并发症外，胰岛素抵抗可能在Alzheimer`s的发生发展中起关键作用，如导致了Tau-磷酸化和淀粉样斑块（APP）进展。Brüning教授总结说，近年来关于胰岛素在CNS的生物学作用方面取得了不少结果，进一步在下丘脑界定那些发挥多样性作用的神经元位点，解析相关的分子信号机制，将有助于发展新的药物靶点，涉及的不仅是代谢性疾病领域，而且是衰老相关疾病的整个范畴。

4、 Albert Renold Lecture：葡萄糖刺激的胰岛素分泌呈双向模式

    Albert Renold奖授予在胰岛研究领域中具有杰出贡献的个人，获奖者Jean-Claude Henquin教授是布鲁塞尔Louvain大学医学院内分泌与代谢专业主任和人类生理学教授。他发现了ATP敏感钾离子通道，阐明了胰岛素分泌的双时相动力学和脉冲分泌的潜在机理。认为胰岛β细胞分泌功能的触发和放大过程是双相、分级控制的。其演讲题目是：“The regulation of insulin secretion: a matter of phase control and amplitude regulation”。
Henquin教授在报告中指出，葡萄糖诱导的胰岛素分泌并不是仅仅由单纯β细胞膜电活动变化引起的，还伴随着葡萄糖对胰岛素分泌的放大作用，也即葡萄糖诱导的胰岛素分泌是双相的、分级控制的，包括启动途径和方法途径。启动途径的触发需要有一定浓度的葡萄糖，后者代谢为ATP后激活了ATP敏感的钾离子通道，触发了胰岛素分泌。启动途径的意义保证了机体在低血糖时不会出现不适当的胰岛素分泌。放大途径并不依赖于ATP敏感的钾离子通道，无论哪个水平的葡萄糖都可以升高细胞内的Ca2+浓度，促进胰岛素分泌。而且随着葡萄糖浓度的升高，其促胰岛素的分泌作用增强。但在生理状况下，启动途径和放大途径并非截然分开的，两者相互影响。另外，葡萄糖调节的胰岛素脉冲分泌的时间和幅度受不同因素调节：时间的调节完全取决于胞浆Ca2+浓度的动力学变化，而胰岛素分泌的幅度不仅与胞浆Ca2+启动浓度有关，更取决于代谢放大信号。但放大作用的分子及细胞机制仍需继续探讨。

5 Claude Bernard Lecture：胰岛素抵抗、脂毒性与冠心病密切相关

    Claude Bernard奖是用来奖励在糖尿病及其相关代谢性疾病领域学术进展方面做出杰出贡献者，今年授予了Ralph A. DeFronzo教授。DeFronzo教授是美国得克萨斯大学健康科学中心糖尿病系主任，他同时也是今年美国糖尿病学会(ADA)年会Banting奖得主。DeFronzo教授致力于研究糖尿病的发病机理及治疗，以及胰岛素抵抗在代谢相关心血管危险因素聚集中的作用。他讲演的题目是“Insulin resistance, lipotoxicity, and ASCVD: the missing link”。
DeFronzo教授指出，在糖尿病患者中，高血糖与糖尿病微血管病变密切相关，但与大血管病变的关系却不是很明朗。那么除了高血糖以外，是否存在其他因素加速了糖尿病患者动脉粥样硬化的进程。其中之一可能是胰岛素抵抗综合征或代谢综合征，前瞻性流行病学研究发现，胰岛素抵抗可以预测心血管疾病及未来糖尿病的发生。那么胰岛素抵抗如何导致了动脉粥样硬化？教授说，胰岛素存在两条信号通路：即涉及葡萄糖转运的PI3K/Akt通路及涉及炎症和动脉粥样硬化的MAPK通路，前者信号转导出现异常，使机体出现代偿性胰岛素分泌，从而异常激活了MAPK通路，导致动脉粥样硬化的发生、发展。脂毒性在其中有什么作用？一方面，FFA、肌肉脂酰CoA、二酰甘油及神经酰胺等可以抑制胰岛素信号转导通路，加重胰岛素抵抗，另一方面，还可激活NF-κB炎症反应信号通路，参与动脉粥样硬化的发展。另外，FFA还可通过激活Toll样受体4（TLR4）而激活炎症反应通路。教授指出，减重和噻唑烷二酮类药物均可以通过改善脂毒性而降低糖尿病患者心血管危险。

6 、UKPDS后10年追踪试验结果：早期强化控制血糖可使患者大血管病变长期获益

    本届EASD年会上公布的UKPDS后10年研究成果成为令人瞩目的热点。UKPDS研究始于1977年，共纳入5102例新诊断的2型糖尿病患者，分组后分别接受磺脲类或胰岛素强化降糖、二甲双胍强化降糖或饮食控制，同时所有患者接受血压干预。干预期于1997年结束后，所有生存的患者被纳入为期10年的监测。结果显示，无论患者原来使用磺脲类或胰岛素还是二甲双胍进行强化降糖，在干预结束10年后，虽然HbA1c水平与常规治疗已无显著差异，但任何糖尿病相关终点降低9%（P=0.039）、心肌梗死减少15%（P=0.014），全因死亡率降低13%（P=0.006）、微血管病变降低24%（P=0.001）。因此对糖尿病患者的血糖进行早期强化干预显示出明显的“延续效应 (legacy effect) ”:在降糖干预已经结束10年之久，强化降糖组大血管和微血管风险仍低于常规治疗组。因此，对于糖尿病患者来说，早期诊断和尽早强化血糖控制非常重要。但血压干预则无此延续效应，当两组血压控制差异消失后，先前血压控制的收益不能持续。因此，2型糖尿病合并高血压的患者早期改善血压控制可以减少并发症的风险。但是，如果要维持这种收益则必须持续维持血压良好控制。

7 、VADT研究：对于病程长的老年糖尿病患者的血糖控制应审慎和个体化

    VADT研究是一项前瞻性随机研究,纳入美国20家退伍军人医疗中心1791例口服降糖药或胰岛素治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者,比较了强化降糖和标准治疗对心血管事件的影响。该研究随访了平均6年的时间。起点的平均HbA1c为9.4%，治疗后标准组降为8.4%，强化组降为6.9%。两组血压及血脂控制都非常严格，无显著差异。主要终点为复合心血管事件，早在今年ADA年会上就已发布，结果发现在标准和强化血糖控制组间没有统计学差异。总死亡率在两组无差别。各种低血糖事件发生率在强化组明显升高。本次会上公布了强化治疗对次要终点事件如各种微血管并发症的影响，结果发现在眼部并发症、肾脏并发症及神经病变方面，两组也无显著差异，但强化治疗可显著降低肾功能正常进展至微量或大量蛋白尿的发生率(P=0.02)。该研究提示：在年龄较大、病程较长的糖尿病患者（入组时平均病程11年），对其进行了其他危险因素（例如血压、血脂）的恰当干预后，当前的血糖控制标准需要重新审视。

8、 ADVANCE研究：降压联合强化降糖治疗对2型糖尿病患者有明显益处

    ADVANCE研究由澳大利亚乔治国际卫生研究中心的试验人员启动和设计，全球20个独立医学研究中心参与完成。1/3的入选患者来自中国，是中国参与人数最多的国际大型临床试验。目前中国和IDF糖尿病防治指南建议以HbA1c＜6.5%为靶目标，因此，ADVANCE研究是首次为6.5%提供循证依据的大型前瞻性临床试验，是又一项具有里程碑意义的大型研究。该研究中有11 140名2型糖尿病患者接受药物治疗和为期5年的随访。在降压方面，合并高血压的患者接受培哚普利和吲达帕胺或安慰剂治疗；降糖方面，患者接受标准降糖治疗或强化降糖治疗（使HbA1c≤6.5%）。早在这次会议前，研究人员已分别报道了强化降压和降糖对患者治疗终点的影响。结果显示，与常规降糖治疗相比，强化降糖组微血管与大血管病变的复合终点发生率下降10%（P=0.013），新发或肾病加重发生率减少21%（P=0.006），大量蛋白尿发生风险减少30%（P=0.001）。强化组的大血管事件与对照组相比差异虽无统计学意义（P=0.12），但呈下降趋势。本次会议上公布了联合降压和降糖的结果。结果表明，与常规治疗组相比，联合降压和强化降糖治疗可以使患者新发肾病或肾病加重的危险降低33%（P=0.005），心血管死亡风险降低24%（P=0.04），全因死亡风险降低18%（P=0.04）。因此，对于2型糖尿病患者建议采用包括常规降压和强化降糖的多因素治疗，可降低患者的大血管及微血管发生风险。

9、 2型糖尿病治疗新药

    在本届EASD年会上，糖尿病药物治疗可谓一大热点。其中，改善β细胞功能的药物胰高血糖素样肽1(GLP-1)类似物再次成为与会者关注的焦点。研究者认为，以GLP-1为基础的药物治疗2型糖尿病更符合生理特性，因为这类药物可以增加胰岛素分泌，降低胰高血糖素水平，并可能有利于改善β细胞功能，所以总体看来，这类药物前景较好，但需要更长期的研究结果。利莫那班是首个选择性大麻素1型(CB1)受体拮抗剂，已被证实对未经治疗的2型糖尿病患者（SERENADE研究）以及接受二甲双胍或磺脲类药物治疗的2型糖尿病患者有益（RIO-Diabetes研究），可改善多种心血管疾病危险因素。此外，对于接受胰岛素治疗的晚期2型糖尿病患者（ARPEGGIO研究），利莫那班20 mg/d治疗也具有控制血糖、改善心血管危险因素的显著益处。这些研究说明，利莫那班可能成为2型糖尿病患者的新治疗方法及选择。此外，基于对糖尿病病理生理学研究的深入，目前有数种全新降糖药物正在进行上市前的研究阶段，他们分别是：钠葡萄糖转运子-2（SGLT-2）抑制剂、葡萄糖激酶激活剂、胰高血糖素受体拮抗剂和Sir2-样蛋白等。SGLT2在近曲小管葡萄糖的重吸收中发挥了重要作用，通过作用于SGLT2转运子抑制肾糖的重吸收来治疗高血糖，为糖尿病的治疗提供了新的途径。研究发现这些药物可以和现有的降糖药物或胰岛素合用，发生低血糖的风险更低并有潜在降低体重的作用。SGLT2抑制剂的2b期研究结果令人鼓舞，期待正在进行的dapagliflozin的3期研究的结果。葡萄糖激酶（GK）是存在于肝脏和胰腺的一种关键酶。葡萄糖通过GLUT2进入β细胞，通过GK作用形成葡萄糖-6-磷酸（G6P），进而改变细胞内ATP/ADP 比值，关闭ATP敏感的钾通道，促进胰岛素分泌。在肝脏，葡萄糖摄取也通过GLUT2进入肝细胞内，并形成G6P，引起葡萄糖酵解和糖原形成。而且在肝脏，在葡萄糖代谢过程中起限速作用的是GK而不是GLUT2。因此，葡萄糖激酶激活剂具有双重作用，一是改善胰岛β细胞的胰岛素分泌功能，促进葡萄糖依赖性的胰岛素分泌增加。二是刺激葡萄糖在肝脏中的有效利用，这类药物正在进行1期和2期临床试验。